編者按：近年來(lái)，合成致死作為一種獨(dú)特的精準(zhǔn)治療策略，在腫瘤治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。這一策略通過(guò)靶向腫瘤特異性基因間依賴關(guān)系，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點(diǎn)提供了重要突破口。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能平臺(tái)，藥明康德依托"一體化、端到端"的CRDMO賦能體系，持續(xù)協(xié)助全球合作伙伴推進(jìn)包括癌癥在內(nèi)的各類疾病創(chuàng)新療法研發(fā)，加速創(chuàng)新成果向臨床獲益轉(zhuǎn)化。

癌癥仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管過(guò)去幾十年間腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)步，但治療耐藥性依舊是難以攻克的瓶頸，常導(dǎo)致療效下降、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，成為限制患者長(zhǎng)期生存的重要障礙。

癌細(xì)胞之所以能夠在治療壓力下存活，一個(gè)重要原因是它們擁有一系列不同路徑的防御機(jī)制，包括基因突變、代謝重編程、DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)、抗凋亡通路激活、表觀遺傳調(diào)控改變以及腫瘤微環(huán)境重塑等。這些適應(yīng)性變化在推動(dòng)耐藥性產(chǎn)生的同時(shí)，也造就了腫瘤細(xì)胞特有的脆弱性，為靶向治療提供了潛力的切入點(diǎn)。

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“合成致死”正是一類建立在這種脆弱性基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療策略。當(dāng)癌細(xì)胞存在某些遺傳缺陷時(shí)，它們往往可以依賴另一條通路維持生存。此時(shí)，一旦人為抑制這條通路，癌細(xì)胞便因雙重打擊而難以存活；相反，正常細(xì)胞由于未攜帶相同缺陷，受到的影響有限，由此實(shí)現(xiàn)高效且強(qiáng)選擇性的抗腫瘤作用。

在合成致死領(lǐng)域，最具代表性的案例是使用PARP抑制劑治療攜帶

BRCA1/2

目前，全球范圍內(nèi)已有數(shù)十種基于合成致死機(jī)制的候選藥物進(jìn)入臨床開發(fā)，聚焦于DNA損傷修復(fù)（DDR）、RNA剪接以及細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵生理過(guò)程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等同樣成為行業(yè)聚焦的合成致死靶點(diǎn)。例如，PRMT5抑制劑可選擇性殺傷MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞，而WRN抑制劑則用于治療具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤。

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SMARCA2/SMARCA4是另一組受到關(guān)注的合成致死通路。SMARCA2與SMARCA4是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心催化亞基，參與基因表達(dá)調(diào)控及DNA修復(fù)等生物學(xué)過(guò)程。在約10%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中可檢測(cè)到

SMARCA4

近期，一項(xiàng)研究開發(fā)了一種SMARCA2選擇性靶向蛋白降解劑。該分子能夠特異性降解SMARCA2，而對(duì)其旁系同源蛋白SMARCA4無(wú)顯著影響。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，該分子可在SMARCA4缺陷型腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)合成致死效應(yīng)，在SMARCA4野生型細(xì)胞中則保持良好安全性。

在SMARCA4缺陷動(dòng)物模型中，無(wú)論作為單藥還是與靶向治療/化療聯(lián)合使用，該分子均能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至誘導(dǎo)腫瘤消退。在臨床研究中，該分子可顯著降低SMARCA4突變患者外周血單核細(xì)胞中SMARCA2蛋白水平，并已觀察到初步的臨床活性，顯示出其潛在的治療價(jià)值。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

展望未來(lái)，不斷涌現(xiàn)的合成致死策略正為攻克耐藥難題和挑戰(zhàn)“不可成藥”靶點(diǎn)帶來(lái)了嶄新機(jī)遇。期待這一策略將繼續(xù)驅(qū)動(dòng)腫瘤治療的范式演進(jìn)，推動(dòng)更多高效、精準(zhǔn)的創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，最終為更多癌癥患者點(diǎn)亮治愈的希望。

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