亮點(diǎn)概覽

我國失眠患者不合理用藥問題突出，超劑量或劑量不足均影響治療效果與安全。達(dá)利雷生憑借獨(dú)特機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)，為失眠治療劑量選擇提供新思路。

達(dá)利雷生 50 mg 劑量在國際多中心 Ⅲ 期研究中，顯著改善夜間睡眠指標(biāo)及日間功能，且 12 個月長期安全性數(shù)據(jù)良好，獲中外權(quán)威指南雙重 A 級推薦。

我國 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了達(dá)利雷生對本土患者的適配性，為未來失眠治療劑量優(yōu)化提供參考。

引言

我國成人失眠患病率居高不下，普通人群中有臨床意義的失眠患病率為 15%，長期失眠影響正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風(fēng)險[1,2]。藥物治療失眠已經(jīng)被臨床試驗(yàn)所證實(shí)[1]，抗失眠藥的精準(zhǔn)劑量選擇，是平衡長期療效與安全性的核心環(huán)節(jié)，但臨床中患者自行調(diào)整劑量導(dǎo)致用藥不足或超劑量的問題頻發(fā)，給失眠治療帶來隱患。

一項(xiàng)針對 1,837 例失眠患者的研究顯示，我國失眠患者的不合理用藥占比達(dá) 7.19%，其中單次劑量過大最為常見，占不合理用藥的 37.88%[3]。超劑量用藥不當(dāng)?shù)奈：︼@著：

有研究報(bào)道苯二氮?類藥物的超劑量使用導(dǎo)致失眠癥狀仍未緩解，還伴隨重度日間嗜睡、輕中度抑郁和焦慮或出現(xiàn)記憶斷片等嚴(yán)重不良反應(yīng)[4]。

Z - 藥物（以唑吡坦為代表）的超劑量風(fēng)險同樣值得警惕。研究 Abrupt Withdrawal From Chronic High-Dose Zolpidem Use 中患者因超劑量用藥導(dǎo)致急性譫妄急診入院[5]。

此外，抗失眠藥的劑量不足，也會影響治療結(jié)局。一項(xiàng)病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)，當(dāng)失眠患者的阿普唑侖用藥劑量被調(diào)低后，不僅未滿足失眠治療的需求，還出現(xiàn)了明顯的停藥反應(yīng)[6]。

綜上，無論劑量不足還是超劑量，均會嚴(yán)重影響患者安全與療效。本文以創(chuàng)新藥達(dá)利雷生中外 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)及長期安全性數(shù)據(jù)為例，解析最優(yōu)用藥劑量的臨床證據(jù)，為臨床實(shí)踐提供科學(xué)參考[7-9]。

10～50 mg 梯度研究，50 mg 彰顯雙重優(yōu)勢

達(dá)利雷生作為新型雙重食欲素受體拮抗劑，通過特異性阻斷食欲素與 OX1R/OX2R 的結(jié)合，降低覺醒驅(qū)動力，從而幫助患者自然進(jìn)入睡眠狀態(tài)，其作用機(jī)制區(qū)別于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥的廣泛中樞抑制作用[2]，為劑量安全性提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。為明確其最優(yōu)臨床劑量，研究者開展了涵蓋不同人群的梯度劑量臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí) 50 mg 劑量在療效與安全性方面均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[7-9]。

國際多中心 Ⅲ 期研究：50 mg 實(shí)現(xiàn)夜間－日間雙改善[7]

這項(xiàng)國際多中心 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)在 156 個研究中心開展，共納入 1,854 例成人失眠患者，對達(dá)利雷生 10 mg、25 mg、50 mg 三種劑量的療效與安全性進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示劑量與療效之間存在明確的相關(guān)性。

表 1 核心療效對比表

其中，50 mg 劑量組表現(xiàn)最為突出，不僅能顯著改善夜間睡眠指標(biāo)，還能有效提升日間功能狀態(tài)。研究中，僅達(dá)利雷生 50 mg 劑量能顯著改善日間功能，治療 1 個月時其 IDSIQ 思睡域評分較安慰劑組降低 1.8 分（P < 0.0001），治療 3 個月時降低 1.9 分（P = 0.0002），而 25 mg 和 10 mg 劑量未顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的日間功能改善效果。

12 個月長期安全性數(shù)據(jù)：50 mg 與低劑量安全特征一致[9]

不僅如此，12 個月長期安全性研究（NCT03679884）進(jìn)一步證實(shí)，達(dá)利雷生 50 mg 劑量的安全性與低劑量組保持一致，長期用藥安全可控。

表 2 不同劑量達(dá)利雷生 12 個月不良反應(yīng)核心數(shù)據(jù)

值得關(guān)注的是，50 mg 劑量組未觀察到次日殘留嗜睡、身體依賴、戒斷反應(yīng)及反跳性失眠等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥常見的安全問題。

同時，跌倒、嗜睡、頭暈、疲勞等關(guān)鍵風(fēng)險的發(fā)生率均處于較低水平，整個研究期間未出現(xiàn)新增安全信號。同時，老年患者（≥ 65 歲）的不良反應(yīng)特征與年輕患者一致，未出現(xiàn)額外安全風(fēng)險，表明 50 mg 劑量在特殊人群中同樣具有良好的安全性。

指南強(qiáng)推：50 mg 獲中外權(quán)威指南雙重 A 級推薦

綜上，達(dá)利雷生 50 mg 劑量憑借充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，獲得《中國成人失眠診斷與治療指南（2023 版）》與《2023 年歐洲失眠指南：失眠的診斷與治療（更新版）》雙重 A 級推薦（強(qiáng)推薦，A 級證據(jù)）[1,10]。兩部權(quán)威指南均明確指出，對于無禁忌證的成人失眠患者，達(dá)利雷生 50 mg 是一線優(yōu)選劑量[1,10]。

這一推薦結(jié)論與達(dá)利雷生獨(dú)特的作用機(jī)制密切相關(guān)。作為雙重食欲素受體拮抗劑，其通過特異性阻斷食欲素與 OX1R/OX2R 的結(jié)合來降低覺醒驅(qū)動力，不同于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛抑制作用，從機(jī)制上減少了次日殘留效應(yīng)與依賴風(fēng)險[2]，為 50 mg 劑量的臨床廣泛應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的藥理學(xué)基礎(chǔ)，也使其成為打破傳統(tǒng)藥物治療局限的重要選擇。

專家點(diǎn)評

王玉平 教授

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

? 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首席專家

? 宣武醫(yī)院河北醫(yī)院院長

? 中國抗癲癇協(xié)會副會長

? 中國抗癲癇協(xié)會癲癇中心規(guī)范化建設(shè)工作委員會主任委員

? 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會常委

? 中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會候任主任委員

點(diǎn)評內(nèi)容

成人失眠治療中，「過度減量」追求安全或「盲目加量」追求療效的誤區(qū)，均會導(dǎo)致治療失敗。精準(zhǔn)劑量選擇是平衡療效與安全的核心，而在失眠治療領(lǐng)域，達(dá)利雷生 50 mg 劑量的研究成果具有里程碑意義。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭的達(dá)利雷生中國 III 期隨機(jī)，雙盲，全國多中心（33 家），安慰劑對照臨床研究，充分驗(yàn)證了達(dá)利雷生在失眠治療療效與安全性上的卓越表現(xiàn)[8]。這一劑量顯著改善患者夜間覺醒時間和總睡眠時長，同時對日間功能恢復(fù)也有積極作用。長期數(shù)據(jù)表明，達(dá)利雷生 50 mg 無身體依賴、戒斷反應(yīng)及反跳性失眠，特殊人群用藥也安全可控。此外，中國 III 期臨床試驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)了其對本土患者的適配性，為國內(nèi)失眠治療提供了有力依據(jù)。

在精準(zhǔn)醫(yī)療理念不斷深化的背景下，達(dá)利雷生 50 mg 的臨床證據(jù)為失眠治療的個體化、精準(zhǔn)化提供了重要參考。未來，基于患者個體特征的劑量優(yōu)化將成為失眠治療的重要發(fā)展方向，達(dá)利雷生 50 mg 的成功應(yīng)用，為這一領(lǐng)域的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有望引領(lǐng)失眠治療邁向新的高度。

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組. 中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2024，57(06):560-584.

[2] 陳貴海,李毅,李志裕,等.達(dá)利雷生臨床應(yīng)用專家共識及監(jiān)管建議[J].中國新藥雜志,2024,33(08):836-843.

[3] 馬曉菲,徐海燕. 1837例失眠癥患者抗失眠藥的合理應(yīng)用分析[J]. 中國藥房,2014,25(34):3183-3185. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2014.34.06.

[4] Li Y, Li Z, Lei F, Du L, Tang X. Persistent insomnia despite long-term nightly use of sleeping pills[J]. J Clin Sleep Med. 2013 Aug 15;9(8):834-6.

[5] Awasthi H, Vohra A. Abrupt Withdrawal From Chronic High-Dose Zolpidem Use: A Case Report of Resulting Delirium[J]. Cureus. 2023 Nov 18;15(11):e49025.

[6] Meesters, Y., Van Velzen, C., & Horwitz, E. H. (2002). A cognitive aspect related to the withdrawal of alprazolam: A case study. Tijdschrift voor Psychiatrie, 44(3), 199-203.

[7] Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Leger D, Zammit G, Bassetti CLA, Pain S, Kinter DS, Roth T; investigators. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials[J]. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139.

[8] Huang Z, Wang H, Zhang B, et al. Efficacy and safety of daridorexant in Chinese patients with insomnia disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ clinical trial[J]. Sleep, 2025, 00:1-10.

[9] Kunz D, Dauvilliers Y, Benes H, García-Borreguero D, Plazzi G, Seboek Kinter D, Coloma P, Rausch M, Sassi-Sayadi M, Thein S. Long-Term Safety and Tolerability of Daridorexant in Patients with Insomnia Disorder[J]. CNS Drugs. 2023 Jan;37(1):93-106.

[10] Riemann D, et al. The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023[J]. J Sleep Res. 2023 Dec;32(6):e14035.

本文轉(zhuǎn)載自《丁香園用藥指南》。