摘要：胰腺癌（PDAC）被稱為 “沉默殺手”，5 年生存率僅 12-13%，傳統(tǒng)化療和免疫治療效果有限。近年來，雙特異性抗體（BsAbs）和雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADCs）憑借雙重靶向優(yōu)勢，成為攻克這一惡性腫瘤的新希望。它們既能精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞，又能突破免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，還能降低脫靶毒性。本文將用通俗語言拆解這兩種新型療法的原理、應(yīng)用進(jìn)展和未來方向，帶大家看清胰腺癌治療的新可能。

一、胰腺癌有多難治？傳統(tǒng)療法的三大困境

胰腺癌是惡性程度最高的癌癥之一，90% 以上為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。它的難治之處，首先在于早期癥狀隱蔽，80% 患者確診時已到晚期，失去手術(shù)機會。

即便能手術(shù)，復(fù)發(fā)率也居高不下，5 年生存率極少超過 30%。更關(guān)鍵的是，它的腫瘤微環(huán)境（TME）堪稱 “銅墻鐵壁”—— 致密的間質(zhì)、紊亂的血管，不僅阻礙藥物滲透，還抑制免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。

傳統(tǒng)化療如 FOLFIRINOX 方案，僅能將中位生存期延長至 10-12 個月；免疫檢查點抑制劑也因免疫抑制的微環(huán)境，療效甚微。90% 以上的 KRAS 基因突變，還讓腫瘤對多種藥物產(chǎn)生耐藥性，胰腺癌因此成為未被滿足的醫(yī)療需求 “重災(zāi)區(qū)”。

二、雙特異性抗體（BsAbs）：能打兩個靶點的 “雙面殺手”2.1 什么是雙特異性抗體？

我們可以把普通單克隆抗體想象成 “單靶點導(dǎo)彈”，只能瞄準(zhǔn)一個腫瘤抗原。而雙特異性抗體（BsAbs）是工程師改造的 “雙面導(dǎo)彈”，一個分子能同時識別兩個不同的靶點或抗原表位。

這種雙重識別能力，讓它既能提升腫瘤選擇性，又能減少腫瘤逃逸和耐藥風(fēng)險。比如一端綁定 T 細(xì)胞，另一端綁定腫瘤細(xì)胞，直接把免疫細(xì)胞 “拉到” 腫瘤面前精準(zhǔn)擊殺，還能重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。

2.2 雙特異性抗體的兩大分類

根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，BsAbs 主要分為 IgG 樣和非 IgG 樣兩類，兩者各有優(yōu)勢：

IgG 樣 BsAbs：保留傳統(tǒng)抗體的 Fc 結(jié)構(gòu)，半衰期長、穩(wěn)定性強，還能激活抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）等效應(yīng)功能。代表技術(shù)有 Knobs-into-Holes（KIH），已開發(fā)出治療肺癌的 Amivantamab（EGFR×MET）。但 150kDa 以上的大分子量，可能影響其穿透胰腺癌致密組織的能力。

非 IgG 樣 BsAbs：沒有 Fc 結(jié)構(gòu)，由兩個單鏈可變片段（scFvs）組成，分子量小、組織穿透力強。比如治療白血病的 Blinatumomab（CD19×CD3），能快速激活 T 細(xì)胞殺腫瘤，但半衰期短，需要持續(xù)輸注。

2.3 雙特異性抗體的五大核心功能

BsAbs 之所以能攻克胰腺癌，靠的是五種 “獨門絕技”：

T 細(xì)胞招募：一端綁 T 細(xì)胞（CD3），一端綁腫瘤抗原，直接搭橋讓免疫細(xì)胞攻擊腫瘤；

雙重免疫檢查點抑制：同時阻斷 PD-L1/VISTA 等兩個抑制通路，破解免疫耐受；

雙腫瘤抗原靶向：只識別同時表達(dá)兩個抗原的腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織的損傷；

受體聚集：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞受體交聯(lián)，觸發(fā)凋亡信號；

細(xì)胞因子模擬：復(fù)制天然細(xì)胞因子功能，激活抗腫瘤通路。

2.4 已進(jìn)入臨床的胰腺癌雙抗藥物

目前已有多款 BsAbs 進(jìn)入 PDAC 臨床試驗，部分已取得突破性進(jìn)展：

其中 zenocutuzumab 的獲批，標(biāo)志著雙抗療法正式成為胰腺癌的有效治療選項，為特定基因突變患者帶來了新希望。

三、BsADCs：雙抗 + ADC 的 “超級組合拳”3.1 比雙抗更厲害的 “精準(zhǔn)導(dǎo)彈”

如果說 BsAbs 是 “雙面殺手”，那雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADCs）就是 “雙面殺手 + 核彈頭”—— 它把 BsAbs 的雙重靶向能力，和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的強效細(xì)胞毒性結(jié)合起來。

BsADCs 由三部分組成：雙特異性抗體（靶向模塊）、連接子（Linker）和細(xì)胞毒性載荷（Payload）。它能像導(dǎo)航導(dǎo)彈一樣，精準(zhǔn)識別同時表達(dá)兩個抗原的腫瘤細(xì)胞，然后將強效化療藥物送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部，實現(xiàn) “精準(zhǔn)爆破”。

3.2 BsADCs 的核心優(yōu)勢：為什么能攻克胰腺癌？

相比傳統(tǒng) ADC 和單抗，BsADCs 針對胰腺癌的痛點，有三大不可替代的優(yōu)勢：

更高特異性：只有同時識別兩個靶點才釋放藥物，減少脫靶毒性，保護正常組織；

破解異質(zhì)性：胰腺癌腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)不均，雙靶點識別能覆蓋更多腫瘤細(xì)胞，避免漏殺；

增強藥物遞送：通過雙重靶向促進(jìn)受體內(nèi)化，讓細(xì)胞毒性藥物更高效進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，還能利用 “旁觀者效應(yīng)” 殺傷周邊腫瘤細(xì)胞。

3.3 BsADCs 的關(guān)鍵組件：連接子和載荷

BsADCs 的療效，離不開連接子和載荷的 “默契配合”：

連接子：分為可切割和不可切割兩類。可切割連接子能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境或特定酶作用下釋放藥物，精準(zhǔn)性更高；不可切割連接子穩(wěn)定性強，能避免藥物提前泄漏，但可能降低 payload 活性。

載荷：主要包括微管抑制劑（如 MMAE、MMAF）、DNA 損傷劑（如 PBD 二聚體）和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（如 SN-38、DXd）。其中拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑因強效且不易耐藥，成為近年 BsADCs 的熱門選擇。

3.4 胰腺癌 BsADCs 的研發(fā)進(jìn)展

目前針對 PDAC 的 BsADCs 仍以臨床前研究為主，但已有多個候選藥物展現(xiàn)出潛力：

EpCAM×CLDN3 BsADC：在雙陽性細(xì)胞系中 IC50 僅 0.72 ug/mL，動物實驗中實現(xiàn)顯著腫瘤 regression，且脫靶毒性低；

HER3×MUC1 BsADC：兩種劑型在耐藥模型中仍保持療效，為克服 ADC 耐藥提供了新思路；

BL-B01D1（EGFR×HER3）：已進(jìn)入 Ⅰ 期臨床，在多種實體瘤中客觀緩解率 34%，有望擴展至胰腺癌治療。

四、未來挑戰(zhàn)與突破方向

盡管 BsAbs 和 BsADCs 前景廣闊，但要完全攻克胰腺癌，還需解決幾個關(guān)鍵問題：

腫瘤微環(huán)境穿透：胰腺癌致密的間質(zhì)仍會阻礙藥物滲透，未來可通過改造抗體結(jié)構(gòu)、聯(lián)用間質(zhì)降解藥物等方式突破；

抗原異質(zhì)性：部分患者腫瘤抗原表達(dá)不穩(wěn)定，需開發(fā)更多 PDAC 特異性靶點，或設(shè)計 “OR 邏輯” BsADCs，識別多種抗原；

安全性優(yōu)化：細(xì)胞因子釋放綜合征、脫靶毒性等仍是風(fēng)險，需通過 Fc 結(jié)構(gòu)沉默、優(yōu)化連接子和載荷等方式降低；

臨床數(shù)據(jù)積累：目前多數(shù)藥物處于早期研發(fā)階段，需要更多大規(guī)模臨床試驗驗證療效和安全性。

未來，BsAbs 和 BsADCs 還可能與化療、免疫治療、靶向治療聯(lián)用，形成 “組合拳”，進(jìn)一步提升胰腺癌的治療效果。隨著對腫瘤微環(huán)境和抗體工程技術(shù)的深入研究，“沉默殺手” 胰腺癌的治療困局，有望被這兩種新型療法徹底打破。

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