臨床之路走過(guò)半個(gè)世紀(jì)，秦叔逵教授明白：對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，“守護(hù)”就是要用自己的一雙手，為深陷“絕望”的病人帶來(lái)“希望”。

一只手，緊握醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的脈搏，為病人爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存時(shí)間、更好的生活質(zhì)量；另一只手，托住病人的情緒焦慮與恐懼，給予病人堅(jiān)持治療的勇氣與信心。

“二十歲的時(shí)候，我曾經(jīng)反復(fù)認(rèn)真地想過(guò)，未來(lái)一輩子要干什么才不虛度人生？深刻思考后下定了決心：就做一個(gè)人民好醫(yī)生?！?/p>

在從醫(yī)五十年的時(shí)間節(jié)點(diǎn)回望，秦叔逵教授像是在翻閱一本厚重的醫(yī)學(xué)編年史。他是國(guó)家一級(jí)學(xué)術(shù)組織、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）的主要?jiǎng)?chuàng)始人之一，也是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。從16歲時(shí)進(jìn)入醫(yī)院工作至今，半個(gè)世紀(jì)的時(shí)光里，他始終扎根于臨床第一線，直面最難治的癌種之一——原發(fā)性肝癌。它在中國(guó)尤其高發(fā)，起病隱匿而兇猛，異質(zhì)性強(qiáng)，早診困難，確診時(shí)往往已達(dá)中晚期，治療窗口短、效果差，進(jìn)展迅速，長(zhǎng)期位居惡性腫瘤致死率的前列，被稱為“癌中之王”。

五十年間，秦叔逵教授親歷了肝癌治療從“絕望”走向“希望”的每個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折。這不僅是一位醫(yī)生與一種頑疾的長(zhǎng)線對(duì)抗，也是中國(guó)醫(yī)學(xué)與時(shí)代進(jìn)步的交匯史。

昔日“癌中之王”，長(zhǎng)陷治療困境

在人類對(duì)抗腫瘤的歷史長(zhǎng)河中，有些癌種以高發(fā)著稱，有些以難治聞名，而肝癌則兼而有之?！案伟┰谌澜绶秶鷥?nèi)都是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤?！敝袊?guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院榮譽(yù)院長(zhǎng)、首席專家秦叔逵教授說(shuō)，“特別是我們中國(guó)，是肝癌的大國(guó)，發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都居于全球第一1，嚴(yán)重威脅人民群眾的健康和生命。”

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型，占比約90%1。肝癌在中國(guó)的流行病學(xué)特征和發(fā)病機(jī)制都呈現(xiàn)出鮮明的“中國(guó)特色”?！拔覈?guó)肝癌最主要的病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染，約85%的肝細(xì)胞癌病人具有HBV感染背景2”，秦叔逵教授指出。此外，肝細(xì)胞癌的高發(fā)，還與飲水污染（藍(lán)綠藻毒素）、糧食霉變（黃曲霉素）、不良生活方式（特別是酗酒）、以及代謝性疾病（如脂肪肝）等有關(guān)，這些因素往往混雜在一起，共同構(gòu)成了肝癌發(fā)生、發(fā)展、播散和轉(zhuǎn)移的復(fù)雜圖譜。肝癌疾病的本身極具隱匿性與侵襲性。在臨床上，由于大多數(shù)病人存在有基礎(chǔ)肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能異常和相關(guān)的并發(fā)癥，早期癥狀并不典型，往往在出現(xiàn)不適后就醫(yī)時(shí)才發(fā)現(xiàn)已至中晚期，失去了手術(shù)或其他局部治療的根治機(jī)會(huì)。

回望與肝癌奮戰(zhàn)的數(shù)十年，秦叔逵教授將2007年視為治療發(fā)展的第一個(gè)分水嶺——在那之前，醫(yī)生面對(duì)的不只是病程晚，病情復(fù)雜，更是治療手段的極度匱乏，甚至沒有任何安全有效的針對(duì)性藥物。“2007年以前，在診斷肝癌過(guò)后，我們主要是采取支持對(duì)癥治療，”秦叔逵教授回憶說(shuō)，“比如，肝功能異常就用保肝藥；有腹水，就利尿；有疼痛，就想辦法止痛。雖然這些對(duì)癥支持治療對(duì)于癥狀改善有一定作用，但是對(duì)延長(zhǎng)病人的總生存期卻顯得無(wú)能為力或者力不從心?！蹦切┦C(jī)會(huì)不能進(jìn)行手術(shù)或局部治療的，或是手術(shù)或局部治療后又復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期肝癌病人，“其自然生存期往往以天為計(jì)，常?；畈贿^(guò)100天。”因此，治療上的無(wú)力與高死亡率相交織，直到21世紀(jì)初期，肝癌還依然被很多人視為“癌王”，談其色變。

直到2007年，晚期肝癌的一線治療終于出現(xiàn)了突破口?！巴ㄟ^(guò)兩項(xiàng)大型國(guó)際臨床試驗(yàn)，首個(gè)抗血管生成的分子靶向藥物問(wèn)世，率先開啟了肝癌靶向治療的大門。”秦叔逵教授說(shuō)。但是在此后的十年間，晚期肝癌的治療進(jìn)入沉寂期，期間一系列的新藥臨床試驗(yàn)均折戟沉沙，接踵失敗，沒有任何新的靶向藥物能夠獲批；只有本人牽頭組織的亞太區(qū)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（EACH研究）獲得成功，使含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療獲得了肝癌新適應(yīng)癥。盡管如此，廣大研究者們?nèi)栽诜e極探索，不懈努力。這段看似停滯的時(shí)期，其實(shí)正在為肝癌系統(tǒng)治療的未來(lái)突破性發(fā)展積蓄潛力。魯迅先生曾經(jīng)講過(guò)：“不在沉默中爆發(fā)，就在沉默中死亡”，那是一個(gè)沒有捷徑、也鮮有奇跡的醞釀階段，但是許多的失敗教訓(xùn)、臨床經(jīng)驗(yàn)的日益積累，都在無(wú)聲中孕育著一場(chǎng)更深刻的肝癌治療變革。

曙光乍現(xiàn)，十年破曉

2017年，晚期肝癌治療終于迎來(lái)石破天驚——若干種創(chuàng)新藥物密集登場(chǎng)。“一方面，分子靶向藥物不斷地問(wèn)世；但更重要的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)了，由此逐漸步入了免疫治療的新時(shí)代?！鼻厥邋咏淌谡劦?，“如今肝癌的診療進(jìn)步就更大了，我們不僅有免疫單藥的治療，還有靶免聯(lián)合、雙免聯(lián)合等多種組合拳打法，推進(jìn)多學(xué)科協(xié)作（MDT），給肝癌病人生活質(zhì)量的改善和生存期的延長(zhǎng)帶來(lái)了巨大的變化，且日新月異。”

秦叔逵教授所說(shuō)的“免疫治療”，是針對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)。PD-1/PD-L1和CTLA-4等關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，針對(duì)性抑制劑的研發(fā)，使人類機(jī)體得以解除了抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制的“剎車”，重新喚醒、激發(fā)和強(qiáng)化T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。

然而，肝癌是一種“免疫抑制性極強(qiáng)”的腫瘤。肝臟作為人體最大的免疫耐受和特惠器官，在其微環(huán)境中存在大量的具有免疫抑制作用的細(xì)胞、因子與通路，在正常情況下本用于防止炎癥過(guò)度反應(yīng)與自體免疫，但也因此為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了天然的“庇護(hù)所”。其中，有一類具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）在腫瘤微環(huán)境中尤為活躍，它們會(huì)幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，是構(gòu)成免疫抑制屏障的關(guān)鍵因素之一。

“這樣的話，光靠一種免疫藥物單打獨(dú)斗，往往難以突破肝癌的免疫屏障。”于是，醫(yī)生們開始嘗試不同的聯(lián)合方式，希望能提高療效，分散毒性和延緩耐藥，雙免疫聯(lián)合療法應(yīng)運(yùn)而生，即將兩種作用機(jī)制不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑同步使用，分別作用于免疫應(yīng)答鏈條的不同階段，包括CTLA-4抑制劑作用于T細(xì)胞的激活階段，不僅促進(jìn)T細(xì)胞活化，還能清除Treg細(xì)胞，改善免疫抑制微環(huán)境；而PD-1抑制劑作用于效應(yīng)階段，解除T細(xì)胞的“剎車”，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷能力。二者在免疫激活、效應(yīng)細(xì)胞擴(kuò)增以及腫瘤細(xì)胞殺傷等多個(gè)環(huán)節(jié)相輔相成，協(xié)同增效，從而更有效地突破肝癌的免疫屏障，形成更持久、更深入的抗腫瘤效應(yīng)。

可喜的是，大型國(guó)際多中心關(guān)鍵性臨床研究確切證實(shí)了上述聯(lián)合及其機(jī)制的可行性。如今，雙免疫聯(lián)合療法已經(jīng)相繼在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，作為肝細(xì)胞癌的一線治療手段進(jìn)入了臨床應(yīng)用，迅速高效，并且安全可控，正在為更多的晚期肝癌病人帶來(lái)新的希望與生機(jī)。

秦叔逵教授記得，有一位55歲男性病人，確診時(shí)已經(jīng)是BCLC C期（巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)中劃分為需要系統(tǒng)治療的晚期階段）肝細(xì)胞癌，伴有門靜脈癌栓和肺部轉(zhuǎn)移，血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）高達(dá)2000 ng/mL，幾乎沒有局部治療機(jī)會(huì)。“但在接受雙免疫聯(lián)合治療3個(gè)月后，腫瘤縮小了40%，同時(shí)，AFP指標(biāo)快速下降，6個(gè)月時(shí)肝臟和肺部病灶基本消失，達(dá)到了完全緩解（CR）?！彼貞浾f(shuō)，“迄今，該病人已經(jīng)持續(xù)治療了18個(gè)多月，病情仍然處于持續(xù)緩解狀態(tài)，而且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，日常生活可以自理，質(zhì)量良好?！?/p>

如今，在晚期肝癌的一、二線治療中，“雙免”聯(lián)合方案已逐步成為優(yōu)先選項(xiàng)之一。醫(yī)生們不再滿足于讓病人“多活幾個(gè)月”，而是向著“長(zhǎng)期生存獲益，且安全可以管理”的目標(biāo)邁進(jìn)。越來(lái)越多的病人因此達(dá)到腫瘤控制，進(jìn)而持續(xù)緩解，回歸相對(duì)正常的生活。秦叔逵教授總結(jié)道：“在肝癌的治療上，總體來(lái)說(shuō)，今天免疫聯(lián)合治療的效果已經(jīng)可以與肺癌、乳腺癌相媲美，不僅客觀有效率（ORR）明顯提高，達(dá)到30%以上，而且病人的生存期大大延長(zhǎng)，中位生存期（mOS）接近24個(gè)月，也就是說(shuō)有一半以上的病人可以生存超過(guò)2年，20%的病人可以活過(guò)5年時(shí)間，同時(shí)，生活質(zhì)量顯著改善?！?/p>

與癌癥交手大半生，始終堅(jiān)持在臨床第一線從事診斷和治療，曾經(jīng)主持和參加了30多項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)科研課題，牽頭和參與了300多項(xiàng)國(guó)際、國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)，回首歷程，往事歷歷在目，秦教授對(duì)此感受尤深：“肝膽胰腫瘤一直是全身最難治的三個(gè)消化系統(tǒng)腫瘤，我一輩子都在與它們打交道，艱苦努力，而現(xiàn)在特別欣喜地看到——我們真的取得了極大的進(jìn)步，特別是對(duì)肝癌已經(jīng)摘掉了‘癌中之王’的帽子，實(shí)在來(lái)之不易，難能可貴?！?/p>

守護(hù)，從“可治”走向“可及”

“以病人為中心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”，醫(yī)療技術(shù)和藥物上的突破，唯有真正惠及病人，才具有真正的意義。

“雙免”等創(chuàng)新療法的獲批上市和應(yīng)用只是第一步，秦叔逵教授同樣關(guān)心的是，病人能否真正“用得上、用得起”。

“我們國(guó)家政府對(duì)于人民健康，尤其是腫瘤防治高度重視?！彼硎?。截至目前，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)了20種用于一線和二線治療原發(fā)性肝癌的創(chuàng)新藥物，其數(shù)量和質(zhì)量位于全球領(lǐng)先，遠(yuǎn)超歐洲、美國(guó)和日本加起來(lái)的總和。這背后，離不開國(guó)家衛(wèi)健委、藥監(jiān)局和科技部等部門的大力支持和統(tǒng)籌推動(dòng)，充分體現(xiàn)了政府對(duì)防治肝癌這一高發(fā)疾病的重視、關(guān)心和持續(xù)投入。

“過(guò)去是無(wú)藥可用，處于‘無(wú)可奈何’的困境，而現(xiàn)在卻眼花繚亂，變成了‘選擇困難癥’。”秦叔逵教授笑言。隨著治療手段和創(chuàng)新藥物的不斷豐富，醫(yī)生面臨的任務(wù)也在持續(xù)升級(jí)：如何在眾多的藥物和方案中，為病人找到更合適、更科學(xué)的那一種進(jìn)行治療？為此，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)制定了一系列的臨床實(shí)踐指南、專家共識(shí)和指導(dǎo)原則，形成了一整套明確的綜合評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，要全面衡量五個(gè)“性”，即有效性、安全性、耐受性、可及性和經(jīng)濟(jì)性。在秦叔逵教授看來(lái)，有效是基礎(chǔ)，安全是底線，耐受是必須，而盡可能減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、讓真正有臨床價(jià)值的藥物進(jìn)入大眾可及的范圍，亦是推動(dòng)創(chuàng)新療法“落地”應(yīng)用的關(guān)鍵。

12月7日，國(guó)家醫(yī)保局首次增設(shè)了《商業(yè)健康保險(xiǎn)創(chuàng)新藥目錄》并且正式對(duì)外發(fā)布，包括CTLA-4抑制劑在內(nèi)的多款創(chuàng)新藥物得以入選，與《基本醫(yī)保目錄》形成協(xié)同補(bǔ)充。在國(guó)家多層次、多元化醫(yī)療保障體系之下，更多的晚期肝癌病人有望獲益于“雙免”等創(chuàng)新藥物，也有了更多的治療選擇。“這為一些尚未進(jìn)入基本醫(yī)保的創(chuàng)新藥類打開了現(xiàn)實(shí)路徑，也能更好地滿足人民群眾多層次、多樣化的用藥需求?！痹谇厥邋咏淌诳磥?lái)，這不僅是制度上的改革創(chuàng)新，更是“健康中國(guó)”戰(zhàn)略的重大體現(xiàn)和落實(shí)舉措。

有了宏觀政策的指導(dǎo)之外，要想真正將新技術(shù)和新藥物轉(zhuǎn)化為實(shí)際療效、將希望落到現(xiàn)實(shí)，醫(yī)生的角色仍然至關(guān)重要。近年來(lái)，肝癌診療技術(shù)的突飛猛進(jìn)，也讓秦叔逵教授更加篤定“守護(hù)”的理念及其價(jià)值。他說(shuō)，剛從醫(yī)時(shí)就立志，默默許下“一定要做個(gè)好醫(yī)生”的愿景，五十年的臨床之路讓他進(jìn)一步理解和明白，所謂的“好”，應(yīng)該是“兩好”：品德好和技術(shù)好，即不僅僅是要滿腔熱忱地服務(wù)病人，踐行“醫(yī)者仁心、至誠(chéng)至愛”，更是要刻苦鉆研、積極掌握先進(jìn)技術(shù)，精益求精，能夠真正解除病人的疾苦。

在秦叔逵教授看來(lái)，過(guò)去談肝癌，只是設(shè)法減輕癥狀、延緩死亡；現(xiàn)如今談肝癌，則是談控制、談希望、談治愈。守護(hù)病人，不只是一次治療、一種方案，更是一個(gè)長(zhǎng)期和用心的過(guò)程：從傾聽與溝通開始，給予病人予生的希望，與病人及家屬及時(shí)交流，與多學(xué)科醫(yī)生合作協(xié)同，從而選擇最合適的路徑、方法和藥物，進(jìn)行“全周期管理、全方位干預(yù)” —— 在規(guī)范化的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，提前預(yù)判、動(dòng)態(tài)調(diào)整，極大地提升有效性與安全性。

“活得好、活得長(zhǎng)，是醫(yī)療永恒的主題?！彼f(shuō)。

五十年，是一位醫(yī)生的時(shí)間坐標(biāo)：從技術(shù)藥物缺乏的無(wú)力，到百花齊放的突破，作為國(guó)際、國(guó)內(nèi)著名的臨床腫瘤學(xué)家，秦叔逵教授不僅見證了中國(guó)乃至全世界肝癌診斷治療和研究的每一次躍進(jìn)，更是親自參與，推動(dòng)了許多次關(guān)鍵的變革。

五十年，也是他不斷積蓄的守護(hù)能量，如今仍然如同一束仍然在延伸的光和熱，還將繼續(xù)照亮更多病人的生命健康。

參考資料：

[1]肝癌新輔助治療中國(guó)專家共識(shí)協(xié)作組, 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)消化外科專業(yè)委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì). 肝癌新輔助治療中國(guó)專家共識(shí)（2023版） [J] . 中華外科雜志, 2023, 61(12) : 1035-1045.

[2]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)感染相關(guān)腫瘤防控學(xué)組,中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)慢病預(yù)防與控制分會(huì),中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)健康傳播分會(huì),曲春楓,陳萬(wàn)青,崔富強(qiáng),樊春筍,李霓,舒為群,王宇婷,殷建華,鄒懷賓.中國(guó)肝癌一級(jí)預(yù)防專家共識(shí)(2018)[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(10):2090-2097

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