編者按

激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌是最常見(jiàn)的乳腺癌分子亞型，盡管在內(nèi)分泌治療（ET）基礎(chǔ)上聯(lián)合CDK4/6抑制劑已經(jīng)廣泛用于早期強(qiáng)化輔助治療和晚期一線(xiàn)治療，但仍有部分患者難以避免復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，以Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）為代表的新型TROP2 ADC為ET耐藥及化療失敗的患者提供了新的治療選擇，表現(xiàn)了出色的療效、安全性和生活質(zhì)量。值此之際，特邀天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院張瑾教授解讀循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐的變革。

乳腺癌是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，HR+乳腺癌是其最常見(jiàn)的分子亞型。首先能否請(qǐng)您介紹一下HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療現(xiàn)狀？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

HR+乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，內(nèi)分泌治療（ET）是此類(lèi)患者的基礎(chǔ)，但仍有部分患者可發(fā)生ET耐藥進(jìn)展。對(duì)于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療決策，有兩方面的重要考量。首先是提倡晚期患者應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行分子病理檢測(cè)，包括評(píng)估HER2表達(dá)狀態(tài)、BRCA突變、PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路變異、ESR1突變等，以協(xié)助預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療；再者是要有全面的分層治療思維，例如對(duì)于早期治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，需考慮在早期治療階段是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的強(qiáng)化輔助治療。

對(duì)于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療藥物選擇，目前CDK4/6i＋ET是被臨床廣泛應(yīng)用的晚期一線(xiàn)治療方案；對(duì)于早期或者晚期一線(xiàn)CDK4/6i＋ET治療進(jìn)展，后線(xiàn)治療包括基于上述分子標(biāo)志物選擇的靶向治療、新型內(nèi)分泌治療，以及不同靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）；此外，對(duì)于腫瘤負(fù)荷高、需要快速控制疾病的患者，化療仍是重要治療選擇。目前，我們已經(jīng)積累了較為豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并被納入指南共識(shí)中。臨床實(shí)踐中需要結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和患者情況進(jìn)行個(gè)體化治療決策。

Dato-DXd作為一種新型TROP2 ADC，已被證實(shí)在ET和一線(xiàn)化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的治療獲益。能否介紹一下該新型藥物的作用機(jī)制？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

如前所述，ADC是HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要選擇，其中TROP2 ADC是一大類(lèi)，目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多款TROP2 ADC用于臨床實(shí)踐。Dato-DXd是一款非常有代表性的TROP2 ADC，在HR+/HER2-晚期乳腺癌已經(jīng)有一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，顯示了積極的療效和安全性。這主要得益于Dato-DXd多方面的藥物作用機(jī)制的優(yōu)化升級(jí)。

我們知道TROP2廣泛高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面、低表達(dá)或不表達(dá)于正常細(xì)胞表面的跨膜蛋白，除了尿路上皮癌、肺癌等實(shí)體瘤以外，HR+乳腺癌和三陰性乳腺癌中的TROP2表達(dá)比例也非常高。TROP2與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為息息相關(guān)，也成為ADC研發(fā)的理想靶點(diǎn)。

再者，Dato-DXd的藥物抗體比（DAR）優(yōu)化至4:1，能夠使治療窗最大化并限制藥物毒性；其藥物半衰期長(zhǎng)達(dá)4.8天，能夠?qū)崿F(xiàn)Q3W的給藥周期，使得臨床治療更加便捷。此外，Dato-DXd也具有“旁觀(guān)者效應(yīng)”、酶裂解連接子等新型ADC的特點(diǎn)，而且高活性載藥DXd不易與乳腺癌常用化療藥產(chǎn)生交叉耐藥。由此可見(jiàn)，在A(yíng)DC的幾個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中，Dato-DXd都有相較于傳統(tǒng)ADC的升級(jí)優(yōu)化，這也決定了Dato-DXd具備高效、低毒的治療特征。

Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)報(bào)道了III期TROPIN-Breast01（TB-01）研究，您如何看待其療效和安全性表現(xiàn)？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

TB-01研究是一項(xiàng)全球、III期、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要針對(duì)內(nèi)分泌經(jīng)治后進(jìn)展且接受過(guò)1-2線(xiàn)化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分組后予以Dato-DXd或研究者選擇的化療方案（ICC）。該研究入組包括中國(guó)在內(nèi)20個(gè)國(guó)家166家中心1003例患者，其中大約80%的患者為CDK4/6i經(jīng)治人群。研究結(jié)果顯示Dato-DXd組相較于化療組的PFS有顯著改善（6.9 vs 4.9個(gè)月，HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P＜0.0001）；中國(guó)患者的獲益幅度非常大，Dato-DXd組的中位PFS是化療組的近2倍（8.1 vs 4.2個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)則顯著降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名義P=0.0329）。

在安全性方面，Dato-DXd也表現(xiàn)非常出色，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率不到化療組的一半（20.8% vs 44.7%），其中≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率降低了近30倍（1.1% vs 30.8%）；治療耐受性很好，導(dǎo)致治療中斷、減劑量的比例均低于化療組。眼毒性、口腔炎等是其他TROP2 ADC較為受關(guān)注的不良事件，但在Dato-DXd治療中發(fā)生率非常低。

我們非常欣喜地在TB-01研究中看到，Dato-DXd不僅有明確的PFS獲益，而且治療的安全性、耐受性也很好。這項(xiàng)研究提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，支持將Dato-DXd用于ET和一線(xiàn)化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，能夠?yàn)榛颊咛峁┘婢忒熜?、安全性和生活質(zhì)量獲益的治療方案。目前該治療適應(yīng)癥已經(jīng)在美國(guó)FDA、歐盟EMA等國(guó)際上獲批，我們期待Dato-DXd進(jìn)入中國(guó)的臨床實(shí)踐后，能夠惠及中國(guó)的乳腺癌患者。

您認(rèn)為Dato-DXd將為HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局帶來(lái)怎樣的改變？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

基于Dato-DXd在 TB-01 研究中良好的療效和安全性表現(xiàn)，我們非常期望將其作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要選擇。自從乳腺癌首個(gè)ADC類(lèi)藥物T-DM1獲批以來(lái)，ADC正在全面影響乳腺癌的臨床治療格局，從晚期解救治療到早期治療領(lǐng)域均有很多治療研究的應(yīng)用場(chǎng)景，未來(lái)值得進(jìn)一步研究探索。

就目前而研究，Dato-DXd用于ET和一線(xiàn)化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者已經(jīng)有了確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，并被寫(xiě)進(jìn)了國(guó)內(nèi)外的權(quán)威指南，包括歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）以及中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（ABCC）等。即將全文發(fā)表的2025版CBCS指南精要版也提及了將TROP2 ADC作為CDK4/6i經(jīng)治患者的治療選擇。我們需要基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并充分考慮患者的前序治療情況，包括早期（新）輔助治療、晚期一線(xiàn)治療方案以及患者的治療反應(yīng)、耐受性、生物標(biāo)志物等。Dato-DXd在ET和一線(xiàn)化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，除了有明確的PFS獲益以外，安全性、耐受性、生活質(zhì)量等方面也表現(xiàn)出色，能夠全方位滿(mǎn)足患者晚期治療的需求。我們期待這一新型治療方案能夠深入影響臨床實(shí)踐，使更多中國(guó)乳腺癌患者獲得及時(shí)有效的治療方案。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

- 張瑾 教授 -

• 二級(jí)教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

• 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)助理

• 中國(guó)天津乳腺癌防治研究中心常務(wù)副主任

• 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤三科科主任

• 國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專(zhuān)家

• 第四屆“國(guó)之名醫(yī)”榮譽(yù)稱(chēng)號(hào)獲得者

• ESMO乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合乳腺癌委員會(huì)副主任

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合外科治療委員會(huì)副主任

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療（MDT）專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)惡性腫瘤早診早治學(xué)組副組長(zhǎng)

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)乳腺外科專(zhuān)家工作組副組長(zhǎng)

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療（MDT）專(zhuān)家委員會(huì)常委

• 天津市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員

• 天津市抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事

• 天津市乳腺癌質(zhì)控專(zhuān)家委員會(huì)主任

參考文獻(xiàn)：（滑動(dòng)查看）

[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920

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[3]Aditya Bardia; Komal Jhaveri, et al. Abstract GS02-01: Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Results from TROPION-Breast01. 2023 SABCS GS02-01

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2025

[5]https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/esmo-guidelines-slide-set-metastatic-breast-cancer

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