衰老相關分泌表型（SASP）和機體衰老互為因果：衰老細胞和組織的SASP表達顯著增加，而SASP的升高則會引發(fā)和加劇衰老表型。其中慢性、低級別的長期無菌性炎癥則會引發(fā)炎性衰老（inflammaging）。固有免疫應答紊亂與炎性衰老密切相關。目前研究主要聚焦在免疫識別受體激活引起的下游信號轉導機制，但是關于下游信號分子本身的精準轉錄調控機制及其在衰老中的關鍵作用一直未被系統(tǒng)闡明。

近日，南開大學生命科學學院/藥物化學生物學全國重點實驗室朱玉山教授和李艷君副教授在Nature Communications上發(fā)表了題為

NRF1-mediated innate immune response drives inflammaging

首先通過分析人類基因型組織表達（GTEx）數(shù)據(jù)庫及小鼠組織基因表達數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，NRF1（Nrf1）的表達水平與經(jīng)典衰老標志物CDKN1A（Cdkn1a）及IL6（Il6）在心臟、肝臟、腎臟等多個組織中呈顯著正相關。進一步實驗表明，敲低原代MEF細胞中NRF1的表達可有效延緩細胞衰老，具體表現(xiàn)為降低周期蛋白P53、P21和P16的表達，抑制β半乳糖苷酶的活性，以及Il6和Cxcl1等炎癥因子的產生。通過RNA-seq與ChIP-seq數(shù)據(jù)分析，研究者發(fā)現(xiàn)NRF1能直接轉錄結合到Tbk1與Irf3的啟動子上，并同步激活二者的轉錄表達，進而活化cGAS-STING信號通路，促進IFNB1和IFNA4等Ⅰ型干擾素及其下游ISGs的產生，最終加劇SASP的形成并驅動細胞發(fā)生炎性衰老。機制研究發(fā)現(xiàn)衰老相關的DNA損傷可激活激酶ATM，進而使NRF1 發(fā)生磷酸化，并促進NRF1對TBK1/IRF3的轉錄激活，形成“ATM–NRF1–TBK1/IRF3–Ⅰ型干擾素”這一驅動炎性衰老的正反饋通路。在動物模型中，利用AAV9載體敲低老年小鼠中NRF1表達水平，顯著抑制老年小鼠多個器官中固有免疫的激活和炎癥因子的分泌，進而改善了老年小鼠全身性的慢性炎癥，抑制機體器官的發(fā)生衰老。

NRF1調控固有免疫反應驅動炎性衰老的模式圖

該研究首次揭示了獨立于NRF1調控線粒體生物發(fā)生的功能，通過直接轉錄調控了固有疫應答的關鍵因子，并闡釋了NRF1為連接DNA損傷、固有免疫與炎性衰老的關鍵轉錄樞紐。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解衰老的免疫代謝調控機制提供了新視角，也為未來開發(fā)靶向炎性衰老及相關疾病的創(chuàng)新藥物奠定了重要的理論基礎與潛在靶點。

南開大學生命科學學院博士研究生雷宏、趙田和張姣姣為本論文的共同第一作者，朱玉山教授和李艷君副教授為該論文的通訊作者。研究工作也得到了南開大學陳佺教授、陳果教授和孫寶發(fā)教授等合作者的大力支持。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66368-6

制版人： 十一

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