《Condensation of Carboxylic Acids with Non-Nucleophilic N?Heterocycles and Anilides Using Boc2O》

J. Org. Chem. 2016, 81, 11444?11453

酰胺鍵是天然產(chǎn)物、藥物分子（如青霉素、紫杉醇）和蛋白質(zhì)的核心結(jié)構(gòu)單元。 低親核性氮化合物（如吲哚、吡咯、內(nèi)酰胺）由于氮孤對(duì)電子的離域效應(yīng)，傳統(tǒng)酰胺化方法（如DCC、EDCI等縮合劑）對(duì)其效果有限。傳統(tǒng)方法需將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯或活性酯（如對(duì)硝基苯酯），或使用強(qiáng)堿（如NaH、n-BuLi）預(yù)活化氮化合物，操作復(fù)雜且官能團(tuán)耐受性差。

此文開發(fā)了一種羧酸與多種非親核性N-雜環(huán)及苯胺酰胺的縮合反應(yīng)。該反應(yīng)在二叔丁基二碳酸酯（Boc?O）、催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）和2,6-二甲基吡啶存在下進(jìn)行，適用于吲哚、吡咯、吡唑、咔唑、內(nèi)酰胺、噁唑烷酮及苯胺酰胺的?；磻?yīng)，并展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性。此外，作者還研究了吲哚、羧酸和苯胺酰胺的底物適用范圍。利用Boc?O的雙重功能——活化羧酸為混合酸酐/N-?；?DMAP鎓離子，同時(shí)生成裸露的t-BuO?去質(zhì)子化氮化合物，實(shí)現(xiàn)“一鍋法”縮合。

反應(yīng)條件優(yōu)化

以吲哚和單甲基琥珀酸為模型底物。

催化劑：DMAP（5 mol%）最佳，其他堿（如DBU、DABCO）效果差。

添加劑：2,6-二甲基吡啶（10 mol%）作為質(zhì)子捕獲劑，顯著提高收率（從42%→92%）。

溶劑：乙腈優(yōu)于二氯甲烷（92% vs 69%）。

化學(xué)計(jì)量：Boc?O需過量（2.5當(dāng)量），氮化合物過量（2.5當(dāng)量）以抑制副反應(yīng)（如N-Boc化）。

關(guān)鍵副反應(yīng)控制：避免生成N-Boc-吲哚（通過優(yōu)化DMAP/2,6-二甲基吡啶比例）。抑制叔丁酯生成（通過快速?；D(zhuǎn)移）。

底物適用范圍

羧酸多樣性：脂肪族羧酸，單甲基琥珀酸（92%）、4-苯基丁酸（89%）、11-溴十一酸（71%）。支鏈羧酸，環(huán)戊烯甲酸（76%）、螺環(huán)縮酮羧酸（56%）。含敏感官能團(tuán)羧酸，烯丙基（87%）、炔丙基（91%）、TBS保護(hù)羥基（57%）。芳香族/雜環(huán)羧酸，苯甲酸（42%，需20% DMAP）、2-吡啶甲酸（98%）、2-喹啉甲酸（70%）。含強(qiáng)吸電子基羧酸，對(duì)硝基苯丙酸（76%）、3,4-亞甲二氧基硝基苯丙酸（70%）。

氮親核底物類型：吲哚衍生物，5-硝基（93%）、6-溴（88%）、7-芐氧基（93%）、2-碘（90%）。2-苯基吲哚（33%，唯一低收率案例）。

其他N-雜環(huán)：吡咯（68%）、吡唑（85%）、咔唑（87%）。內(nèi)酰胺，γ-內(nèi)酰胺（64%）、硅醚修飾內(nèi)酰胺（41%）。噁唑烷酮，Evans輔基（98%，克級(jí)收率94%）。苯胺酰胺，鄰/對(duì)位取代：2-溴苯胺（94%）、2,6-二甲基苯胺（84%）。萘胺（94%）、2-吡啶胺（54%）。

克級(jí)合成：單甲基琥珀酸（5 g規(guī)模）與吲哚縮合，收率97%。4-苯基丁酸與1-萘胺衍生物（5.32 g底物）縮合，收率94%。

光學(xué)純度保持：Cbz-L-脯氨酸衍生物與吲哚縮合（10t），產(chǎn)物ee值 >99%（HPLC驗(yàn)證），證明無外消旋化。

復(fù)雜分子修飾：含TBS保護(hù)羥基、硝基、溴代烷基的底物均兼容，為天然產(chǎn)物后期修飾提供可能。

反應(yīng)機(jī)理與驗(yàn)證

Boc?O與DMAP反應(yīng)：生成N-Boc-DMAP鎓離子和t-BuO?。

羧酸活化：t-BuO?奪取羧酸質(zhì)子生成羧酸根，進(jìn)攻N-Boc-DMAP鎓離子形成混合酸酐，進(jìn)一步與DMAP作用生成N-?；?DMAP鎓離子（高活性?；噭?。

氮親核底物活化：t-BuO?去質(zhì)子化氮化合物生成氮陰離子，親核進(jìn)攻N-?；?DMAP鎓離子形成酰胺。

競(jìng)爭(zhēng)路徑抑制：N-Boc化，通過調(diào)節(jié)2,6-二甲基吡啶用量抑制。叔丁酯生成，N-?；?DMAP鎓離子反應(yīng)活性遠(yuǎn)高于混合酸酐，優(yōu)先發(fā)生?；D(zhuǎn)移。

此文開發(fā)了一種基于Boc?O/DMAP/2,6-二甲基吡啶體系的直接縮合反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了羧酸與多種非親核性N-雜環(huán)（如吲哚、吡咯、吡唑、咔唑、內(nèi)酰胺和噁唑烷酮）及苯胺酰胺的酰化。該反應(yīng)通過原位生成N-?；?二甲氨基吡啶鎓離子（活化羧酸）和裸露的t-丁氧基負(fù)離子（去質(zhì)子化氮化合物）實(shí)現(xiàn)雙重活化，避免了傳統(tǒng)方法中需預(yù)先制備酸鹵或使用金屬堿的步驟。該方法操作簡(jiǎn)便，無需預(yù)先活化羧酸或強(qiáng)堿，適用于多克級(jí)反應(yīng)，為復(fù)雜酰胺的合成提供了高效策略。