轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后仍待突破，HER2低表達(dá)或構(gòu)成潛在獨(dú)立亞組

根據(jù)2022年全球癌癥數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，也是第五大腫瘤相關(guān)死亡原因[1]。胃癌確診時(shí)多已處于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移階段，患者預(yù)后普遍不佳。近年來，隨著免疫治療和多種靶向藥物的應(yīng)用，晚期胃癌的一線治療取得顯著進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性患者的總體預(yù)后仍不理想。其中，約15%–20%的轉(zhuǎn)移性胃癌存在人表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)或基因擴(kuò)增，為臨床提供了重要的治療靶點(diǎn)[2]。相較于HER2陽性或陰性胃癌，HER2低表達(dá)胃癌可能具有獨(dú)特的生物學(xué)行為及腫瘤微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，與HER2高表達(dá)相比，HER2低表達(dá)胃癌中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號(hào)通路激活更常見，提示其可能具有獨(dú)特的分子特征[3]。目前，關(guān)于HER2低表達(dá)在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中臨床病理特征及生存影響的研究仍然有限。因此，深入探索HER2低表達(dá)腫瘤的生物學(xué)特征及其在轉(zhuǎn)移性胃癌中的預(yù)后意義，有助于開發(fā)針對(duì)該患者群體更有效的治療策略。

一項(xiàng)發(fā)表于Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology的回顧性研究[4]，系統(tǒng)評(píng)估了HER2低表達(dá)在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的發(fā)生率、臨床病理特征及其臨床結(jié)局。該研究為HER2低表達(dá)胃癌提供了重要的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，有助于深化對(duì)HER2低表達(dá)腫瘤生物學(xué)特性的理解，并為后續(xù)治療策略的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。本文現(xiàn)對(duì)該研究的核心發(fā)現(xiàn)進(jìn)行提煉與解讀，以供讀者參考。

研究設(shè)計(jì)

在研究設(shè)計(jì)方面，該研究共納入191例轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌患者。HER2狀態(tài)依據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（ASCO/CAP）指南分為HER2陰性、HER2低表達(dá)及HER2陽性，檢測(cè)標(biāo)本包括原發(fā)灶活檢、胃切除組織及轉(zhuǎn)移灶活檢標(biāo)本。研究系統(tǒng)收集了患者的臨床特征和病理資料，并記錄一線及后續(xù)系統(tǒng)治療方案。截至2024年5月1日，中位隨訪時(shí)間為16.4個(gè)月，主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

研究結(jié)果

研究結(jié)果顯示，共納入191例患者，其中男性136例（71.2%），中位年齡為59歲。HER2陰性、HER2低表達(dá)及HER2陽性患者分別為99例（51.8%）、42例（22.2%）和50例（26.2%）。HER2檢測(cè)標(biāo)本來源包括原發(fā)灶活檢93例（48.7%）、胃切除組織80例（41.9%）及轉(zhuǎn)移灶活檢18例（9.4%）。此外，78.5%的患者在初診時(shí)即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，HER2陰性、HER2低表達(dá)與HER2陽性組中轉(zhuǎn)移比例分別為75.8%、83.3%和80%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

同時(shí)，HER2陰性、HER2低表達(dá)及HER2陽性三組患者在多項(xiàng)臨床病理特征上存在顯著差異，包括胃食管交界處腺癌（25.3%、23.8%和44%）、印戒細(xì)胞癌（54.8%、44.4%和16%）、黏液細(xì)胞癌（40.9%、27.8%和12%）、腸型組織學(xué)類型（17.9%、50%和48.9%）、血清癌胚抗原（CEA）升高（34.5%、46.2%和56.5%）、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量>2處（25.3%、45.2%和42%）、肝轉(zhuǎn)移（33.3%、42.9%和66%）、腹膜轉(zhuǎn)移（44.4%、28.6%和20%）以及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（53.5%、83.3%和58%）。

圖1. 不同HER2狀態(tài)患者的臨床及病理特征差異

在生存結(jié)局方面，HER2陽性患者的中位OS顯著長于HER2低表達(dá)患者（18.6個(gè)月 vs. 14.8個(gè)月，HR=0.60，95%CI：0.39–0.94，p=0.024），而HER2低表達(dá)組與HER2陰性組的中位OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（14.8個(gè)月 vs. 14.5個(gè)月，HR=0.96，95%CI：0.66–1.42，p=0.868）。在PFS方面，HER2低表達(dá)組的中位PFS明顯短于HER2陽性組（7.6個(gè)月 vs. 11.8個(gè)月，HR=0.48，95%CI：0.31–0.74，p=0.001），但與HER2陰性組相比差異不顯著（7.6個(gè)月 vs. 7.7個(gè)月，HR=1.05，95%CI：0.72–1.52，p=0.8）。

圖2. 不同HER2狀態(tài)患者的生存分析

此外，對(duì)HER2陰性與HER2低表達(dá)組的單因素分析進(jìn)一步顯示，美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）評(píng)分為0、女性及乳酸脫氫酶（LDH）≤正常值上限（ULN）與OS獲益顯著相關(guān)（p<0.05）。多因素分析表明，HER2陰性組中ECOG PS評(píng)分≥1、男性及LDH升高（>ULN）均為OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素，其HR分別為1.98、1.57和1.01。

總結(jié)

該研究系統(tǒng)評(píng)估了轉(zhuǎn)移性胃癌患者中HER2低表達(dá)的流行病學(xué)特征、臨床病理學(xué)特點(diǎn)及其對(duì)生存結(jié)局的影響。研究結(jié)果表明，約22%的轉(zhuǎn)移性胃癌患者呈HER2低表達(dá)，且該類患者具有獨(dú)特的臨床和病理特征。生存分析進(jìn)一步顯示，HER2低表達(dá)患者的OS和PFS與HER2陰性患者相近，但均顯著短于HER2陽性患者?？傮w而言，該研究揭示了HER2低表達(dá)在轉(zhuǎn)移性胃癌中臨床特征與預(yù)后狀況，提示該類患者可能構(gòu)成獨(dú)立的臨床亞組，為探索其潛在治療策略奠定了基礎(chǔ)。隨著分子分型技術(shù)的不斷進(jìn)步及新興療法的快速發(fā)展，HER2低表達(dá)有望成為新的治療切入點(diǎn)。未來仍需開展多中心、大樣本的前瞻性研究，以明確其預(yù)后意義并評(píng)估其在臨床決策中的應(yīng)用潛力。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.

[2] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015;18(3):476-484. doi:10.1007/s10120-014-0402-y.

[3] C-K Lee, S. Park, J. Che, et al. 1551P Clinicopathologic characteristics and genomic profiling of HER2-low advanced gastric cancer. Annals of Oncology, Volume 34, S869.

[4] Guliyev M, Safarov S, Günalt?l? M, et al. The impact of low HER2 expression on clinicopathological features and clinical outcomes in patients with metastatic gastric cancer. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2025;49(7):102646. doi:10.1016/j.clinre.2025.102646.

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