近日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛&江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅領(lǐng)銜在國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項3期臨床試驗研究成果，結(jié)果顯示新型CDK2/4/6抑制劑culmerciclib（TQB3616）聯(lián)合氟維司群，能將HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期延長一倍以上。這是全球首個在大型臨床試驗中證明CDK2/4/6雙重抑制策略可有效克服耐藥性的研究。

乳腺癌治療現(xiàn)狀與耐藥挑戰(zhàn)

乳腺癌已成為全球最常見的惡性腫瘤。其中HR+/HER2-乳腺癌約占所有乳腺癌病例的70%，是最常見的亞型。

CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)革命性地改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局。自2015年首個CDK4/6抑制劑哌柏西利獲批以來，這類藥物與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用，顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。

然而，耐藥性問題逐漸成為臨床面臨的主要挑戰(zhàn)。相當(dāng)一部分患者最終會對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。研究表明，CDK2激活是CDK4/6抑制劑耐藥的關(guān)鍵機制之一。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)CDK2活性，繞過CDK4/6的抑制，繼續(xù)增殖。

CDK2/4/6聯(lián)合抑制的創(chuàng)新策略

患者處置流程圖

culmerciclib是一種新型口服CDK2/4/6抑制劑，具有獨特的激酶選擇性特征。臨床前研究顯示，它能同時抑制CDK2、CDK4和CDK6的活性，從而更全面地阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程。

與主要抑制CDK4/6的現(xiàn)有藥物不同，culmerciclib對CDK2表現(xiàn)出強效抑制能力，而同類藥物abemaciclib對CDK2的抑制活性相對較弱。這種多靶點抑制特性使得culmerciclib可能有效克服對CDK4/6抑制劑的耐藥性。

此次公布的3期臨床試驗納入293例既往接受過治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2：1隨機分配至culmerciclib聯(lián)合氟維司群組或安慰劑聯(lián)合氟維司群組。

臨床試驗結(jié)果突破性表現(xiàn)

生存結(jié)局

研究結(jié)果顯示，culmerciclib聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到16.6個月，而對照組僅為7.5個月。這意味著疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了64%。

這一獲益在不同患者亞組中保持一致，包括既往接受過芳香化酶抑制劑治療、PR陰性以及HER2低表達(dá)等不同特征的患者。

此外，culmerciclib聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）達(dá)到40.2%，顯著高于對照組的12.1%。臨床獲益率也明顯提高。

安全性方面，culmerciclib聯(lián)合治療的最常見不良事件是腹瀉（87.1%）和中性粒細(xì)胞減少（80.4%）。大多數(shù)不良事件為輕度至中度，可通過劑量調(diào)整或支持性治療管理。

對總體人群中研究者評估的無進(jìn)展生存期進(jìn)行的預(yù)設(shè)亞組分析

臨床意義與未來展望

culmerciclib的成功研發(fā)標(biāo)志著HR+/HER2-乳腺癌治療進(jìn)入了一個新階段。通過同時靶向CDK2、4和6，這種多靶點抑制策略可能更有效地阻止腫瘤細(xì)胞增殖，克服現(xiàn)有CDK4/6抑制劑的耐藥問題。研究人員指出，culmerciclib的獨特特性（尤其是對CDK2的強效抑制）可能是其顯著臨床獲益的基礎(chǔ)。與主要抑制CDK4/6的現(xiàn)有藥物相比，culmerciclib提供了更全面的細(xì)胞周期控制。

未來，隨著更多針對不同耐藥機制的新藥問世，乳腺癌治療將更加個體化和精準(zhǔn)化，乳腺癌治療正迎來個體化治療的新紀(jì)元。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02475-6

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