前言PREFACE

肥胖已成為全球范圍內(nèi)的公共健康難題，傳統(tǒng)減肥手段往往依賴嚴(yán)格的飲食控制與高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，難以滿足大眾對“輕松減脂”的需求。2012年“鐵死亡”概念的提出，為生命科學(xué)領(lǐng)域帶來全新研究視角。歷經(jīng)十余年探索，科學(xué)家們逐步發(fā)現(xiàn)鐵死亡與腫瘤、代謝疾病等領(lǐng)域的深層關(guān)聯(lián)。近期，浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞-代謝》雜志發(fā)表的研究，首次揭示了鐵死亡信號與脂肪代謝的精準(zhǔn)調(diào)控關(guān)系，為肥胖干預(yù)提供了顛覆性的新思路，有望開創(chuàng)“輕松型”減肥的全新路徑。

鐵死亡的概念界定與既往研究進(jìn)展

PART 01

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鐵死亡的核心定義

鐵死亡是由美國哥倫比亞大學(xué)Brent Stockwell教授團(tuán)隊(duì)于2012年在《細(xì)胞》雜志首次提出的新型細(xì)胞死亡方式，其核心機(jī)制區(qū)別于傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡、自噬與壞死。該過程由鐵元素與活性氧共同介導(dǎo)，會(huì)引發(fā)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，最終造成細(xì)胞功能紊亂甚至死亡。

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鐵死亡的既往研究領(lǐng)域

過去十余年，鐵死亡的研究成果主要集中于腫瘤治療領(lǐng)域，多款靶向鐵死亡的候選藥物展現(xiàn)出良好抗癌潛力。美國西南醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小分子N6F11可選擇性誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞鐵死亡，顯著延長胰腺癌小鼠生存期；同濟(jì)大學(xué)王平團(tuán)隊(duì)則在《自然》雜志證實(shí)，靶向7-脫氫膽固醇（7-DHC）的鐵死亡途徑可有效調(diào)控癌細(xì)胞死亡。

與此同時(shí)，代謝領(lǐng)域的初步研究提示鐵死亡與脂肪代謝存在潛在關(guān)聯(lián)——鐵死亡的發(fā)生依賴脂質(zhì)過氧化，而脂肪組織富含多不飽和脂肪酸，但其具體調(diào)控機(jī)制長期處于未明確狀態(tài)。

脂肪代謝與鐵死亡的關(guān)聯(lián)探索

PART 02

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二者關(guān)系驗(yàn)證

早有研究指出補(bǔ)鐵可促進(jìn)脂肪酸氧化、提升線粒體功能，為鐵死亡與脂肪代謝的關(guān)聯(lián)提供了初步依據(jù)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證二者關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)整合分析公開RNA測序數(shù)據(jù)庫，對比肥胖與健康個(gè)體腹部脂肪組織的基因表達(dá)差異，共篩選出42個(gè)與肥胖密切相關(guān)的鐵死亡基因，且這些基因在營養(yǎng)攝取、饑餓應(yīng)激等代謝相關(guān)反應(yīng)中表現(xiàn)活躍，為后續(xù)研究奠定了關(guān)鍵數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

浙大團(tuán)隊(duì)的核心研究成果

PART 03

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肥胖群體的鐵死亡信號特征

研究發(fā)現(xiàn)，無論是肥胖人群還是高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，其脂肪組織中的鐵死亡信號均呈低水平表達(dá)。進(jìn)一步鎖定兩個(gè)關(guān)鍵調(diào)控蛋白后，團(tuán)隊(duì)明確了核心機(jī)制：肥胖個(gè)體脂肪組織中，鐵死亡驅(qū)動(dòng)因子ACSL4（長鏈?；o酶A合酶，可推動(dòng)脂質(zhì)過氧化）表達(dá)偏低，而鐵死亡抑制分子Fth（鐵螯合系統(tǒng)關(guān)鍵組分）表達(dá)偏高，這一表達(dá)特征直接證實(shí)鐵死亡信號抑制與肥胖發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。

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靶向鐵死亡的減脂實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

為驗(yàn)證鐵死亡對脂肪堆積的調(diào)控作用，研究團(tuán)隊(duì)開展了多組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

分子靶向?qū)嶒?yàn)：在小鼠脂肪組織中過表達(dá)ACSL4或抑制Fth蛋白，兩種干預(yù)方式均成功阻止了高脂飲食引發(fā)的脂肪堆積與代謝紊亂；

局部外用實(shí)驗(yàn)：給小鼠腹部皮下脂肪連續(xù)4周涂抹含鐵死亡激動(dòng)劑RSL3的羊油霜，即便小鼠持續(xù)攝入高脂飲食，其體重仍實(shí)現(xiàn)顯著下降。

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鐵死亡調(diào)控脂肪代謝的核心通路

研究進(jìn)一步闡明了鐵死亡影響脂肪代謝的信號通路。

脂肪組織中的鐵死亡信號可通過5,15-二羥基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）與低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）通路，激活脂肪組織產(chǎn)熱程序，加速脂肪代謝，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)防肥胖、改善代謝狀態(tài)的效果。

研究的潛在應(yīng)用價(jià)值與展望

PART 04

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減肥療法全新靶點(diǎn)

該研究首次明確了鐵死亡信號對脂肪代謝的精準(zhǔn)調(diào)控作用，不僅完善了鐵死亡在代謝領(lǐng)域的理論體系，更為減肥療法的研發(fā)提供了全新靶點(diǎn)。未來若能實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)化，大眾或可通過外用特制鐵死亡激動(dòng)劑藥膏等便捷方式，抑制皮下脂肪堆積、加速脂肪代謝，真正實(shí)現(xiàn)“輕松減脂”的目標(biāo)。當(dāng)然，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍需突破安全性、有效性等多重關(guān)卡，相關(guān)轉(zhuǎn)化研究值得持續(xù)關(guān)注。