我們身體其實有個“第二大腦”由上億個神經(jīng)細胞組成的腸神經(jīng)系統(tǒng)，能自己管消化、跟腸道細菌“聊天”，還能和真正的大腦“互相傳話”?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，它要是出了問題，不光會拉肚子，還可能跟焦慮、抑郁、帕金森病有關(guān)。

基于此，2025年12月16日，Kallyope公司Paul A. Muller研究團隊在Cell雜志發(fā)表了“In vivo transcriptomic, functional, circuit-based,and translational analyses of enteric neurons”揭示了腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的體內(nèi)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、功能學(xué)、環(huán)路基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化分析。

腸神經(jīng)系統(tǒng)（Enteric Neurons, ENs）交織分布于胃腸道（GI tract）中，能夠整合局部與外部信息，協(xié)調(diào)多種細胞類型的腸道功能。由于EN功能障礙是多種胃腸道疾病病理生理機制的基礎(chǔ)，因此靶向特定的EN群體提供了一種多維度的治療策略。盡管EN在關(guān)鍵生理過程中至關(guān)重要，但從轉(zhuǎn)錄組、神經(jīng)環(huán)路和功能角度對其的研究仍顯不足。為促進藥物研發(fā)中的靶點識別與驗證，作者利用一系列現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)技術(shù)對EN進行了系統(tǒng)分析。通過單細胞核測序、化學(xué)遺傳學(xué)、神經(jīng)環(huán)路示蹤和藥理學(xué)方法，闡明了不同EN群體如何調(diào)控胃腸動力、分泌、攝食行為及炎癥反應(yīng)。隨后評估了小鼠與人類EN亞群之間的保守程度。本研究不僅揭示了與疾病相關(guān)的EN細胞類型特異性和區(qū)域特異性功能，為今后在體內(nèi)深入探索EN功能奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)。

圖一 小鼠腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的區(qū)域和層次特異性分化

近期單細胞和單核測序研究雖已初步揭示了小鼠和人類ENS的分子圖譜，但仍受限于轉(zhuǎn)基因模型依賴、測序技術(shù)偏差及難以區(qū)分腸壁層次等問題。為此，研究人員優(yōu)化出一種適用于不同腸段、不同層次和物種的單核RNA測序方案，從小鼠多個胃腸道區(qū)域分離肌間神經(jīng)叢（MP）和黏膜下神經(jīng)叢（SMP）共鑒定出24種神經(jīng)元類型，主要依據(jù)其表達的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽（如Chat、Nos1、Vip、Nmu等）進行分類。

分析發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元具有明顯的區(qū)域和層次特異性：例如胃部富集Grp和Htr1f，可能參與調(diào)控胃酸分泌與攝食；十二指腸、回腸和結(jié)腸也各自擁有特征性基因表達。MP神經(jīng)元更偏向調(diào)控胃腸運動，高表達阿片受體Oprm1/Oprk1；而SMP神經(jīng)元則富集多種上皮信號受體（如Glp2r、Cysltr2），可能負責(zé)感知來自腸道上皮或免疫細胞的信號。特別的是，SMP中的Vip神經(jīng)元幾乎不與其他神經(jīng)元形成連接，提示其功能可能偏向非神經(jīng)傳遞，如調(diào)節(jié)局部血流或分泌。此外，腸神經(jīng)元之間的主要通信方式是乙酰膽堿和一氧化氮信號，神經(jīng)肽作用較弱。

總體而言，這項研究揭示了腸神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)與功能上的高度分區(qū)化：肌間神經(jīng)元按區(qū)域分工精細，黏膜下神經(jīng)元更關(guān)注上皮信號，部分Vip神經(jīng)元甚至可能不參與傳統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路。

圖二 沿胃腸道投射定位腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元群體

研究人員利用AAV9-hSyn-DIOhM3Dq-mCherry病毒的細胞填充特性，清晰描繪了不同腸神經(jīng)元群體在腸道中的投射模式。

他們發(fā)現(xiàn)，Chat、Penk、Tac1、Nos1、Vip和Calb2驅(qū)動的神經(jīng)元廣泛支配環(huán)形肌和縱行肌，具有典型的運動神經(jīng)元特征；而Dbh、Gal、Sst、Calb1、Nmu和Glp1r驅(qū)動的神經(jīng)元則主要在腸壁內(nèi)局部連接，呈現(xiàn)中間神經(jīng)元樣投射，并得到環(huán)路分析和標志物表達的支持。多種神經(jīng)元（尤其是Vip、Calb2、Dbh、Sst和Nos1）的胞體位于黏膜下層，并向黏膜甚至隱窩/絨毛發(fā)出纖維，提示它們可能調(diào)控分泌或感知腸腔內(nèi)容物；其中Nmu神經(jīng)元在小腸中的這種特征尤為突出。

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相比之下，Cck、Glp1r和Penk神經(jīng)元幾乎不顯示黏膜下胞體定位。此外，Chat、Nos1、Cck、Glp1r和Nmu等神經(jīng)元還能投射至腹腔-腸系膜上神經(jīng)節(jié)，具備激活交感神經(jīng)的潛力。在胃中，肌間神經(jīng)投射與腸道相似，但黏膜下神經(jīng)元極少，僅Vip、Calb2、Nos1、Chat和Tac1等類型顯示出明顯的黏膜或上皮支配。研究者還通過化學(xué)遺傳學(xué)激活特定神經(jīng)元，并用c-Fos信號驗證其有效性，進而對連接不同胃腸區(qū)域（胃、十二指腸/空腸、回腸遠端/結(jié)腸）的神經(jīng)元群體開展了系統(tǒng)的功能表型分析，以明確它們在活體中的特異性作用。

圖三 腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元沿胃腸道的促分泌作用

腸子里的神經(jīng)不僅能控制蠕動，還能直接“指揮”腸道上皮分泌水分和黏液。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸中，黏膜下神經(jīng)叢（SMP）里的Vip神經(jīng)元特別關(guān)鍵：激活它們會讓糞便變稀、黏液增多、上皮更新加快，但不影響腸道菌群。這些效果主要靠SMP釋放的VIP作用于上皮細胞上的VIPR1受體實現(xiàn)。

雖然肌間神經(jīng)叢MP也參與調(diào)控，但在結(jié)腸里，激活SMP不會影響MP，反之亦然。不過，某些MP神經(jīng)元（如Tac1、Penk）能通過釋放信號分子間接調(diào)動SMP來促分泌。

在胃里，由于幾乎沒有SMP，Vip等神經(jīng)元主要通過MP直接調(diào)控胃酸分泌。其中一類含Grp的Vip神經(jīng)元能明顯降低胃pH、升高胃泌素，而其他含Grp的神經(jīng)元卻沒這作用，說明功能高度特化。

總之，腸神經(jīng)系統(tǒng)通過兩種方式影響分泌：一是靠MP調(diào)節(jié)動力，二是靠SMP直接“對話”上皮。而在下消化道，SMP是分泌調(diào)控的主力。

圖四 腸神經(jīng)元調(diào)控腸道炎癥的新機制

已有研究表明ENs可參與炎癥調(diào)控，但特異性激活這些神經(jīng)元是否會影響易發(fā)炎的腸段尚不清楚。

為避免腸道運動或分泌變化帶來的間接干擾，研究者采用腹腔注射脂多糖（LPS）建立全身性炎癥模型。結(jié)果顯示，激活那些直接或間接支配腸上皮的EN群體（如Vip、Calb2和Tac1）可顯著上調(diào)腸道中促炎因子IL-6和抗炎因子IL-10的水平，而僅局限于外周神經(jīng)節(jié)、不投射至腸壁的Dbh神經(jīng)元則無此效應(yīng)。

盡管有研究認為神經(jīng)元可直接產(chǎn)生IL-6，但本研究的單核測序和原位雜交均未檢測到EN中明顯的IL-6表達，提示細胞因子更可能來源于免疫或其他非神經(jīng)細胞。在無LPS刺激時，單獨激活Vip神經(jīng)元并不改變細胞因子水平；廣泛抑制Vip神經(jīng)元也未影響炎癥反應(yīng)。然而，使用TACR1激動劑（模擬SMP中Vip陽性神經(jīng)元的激活）可特異性提升局部IL-10水平。考慮到TACR1和VIP受體也在免疫細胞上表達，藥理干預(yù)可能帶來非神經(jīng)元介導(dǎo)的額外效應(yīng)。在更貼近臨床的DSS結(jié)腸炎恢復(fù)期模型中，激活Vip神經(jīng)元同樣顯著提高中遠端結(jié)腸的IL-6和IL-10水平，與LPS模型結(jié)果一致。

綜上，特定腸神經(jīng)元的激活可通過調(diào)控局部免疫微環(huán)境，雙向調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)。

圖五 全文摘要圖

總結(jié)

總之，本研究系統(tǒng)揭示了腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的多樣性、區(qū)域特異性及其在調(diào)控胃腸動力、分泌、飽腹感和炎癥中的關(guān)鍵作用，并通過跨物種比較驗證了其作為可靶向治療節(jié)點的潛力，為未來胃腸道及相關(guān)疾病的精準干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.024

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