在肺癌精準(zhǔn)治療的版圖中，EGFR突變NSCLC的診療進(jìn)程始終是焦點(diǎn)所在。隨著三代TKI的廣泛普及，如何應(yīng)對其必然發(fā)生的耐藥難題，已成為肺癌臨床醫(yī)生必須面對的“核心挑戰(zhàn)”。

過去，含鉑雙藥化療是耐藥后的唯一標(biāo)準(zhǔn)，但療效天花板明顯。如今，隨著抗體偶聯(lián)藥物（ADC）與雙特異性抗體的異軍突起，臨床選擇日益多元——是追求“多藥聯(lián)合”的火力覆蓋，還是回歸“精準(zhǔn)單藥”的高效打擊？這不僅是藥物的選擇，更是治療哲學(xué)的博弈。我們今天從藥物作用機(jī)制、療效評估、研究布局多方面對比兩種治療模式：

AK112（依沃西單抗）：定位的“模糊”與聯(lián)合的“妥協(xié)”

作為PD-1/VEGF雙抗，依沃西單抗在EGFR突變領(lǐng)域的探索備受關(guān)注。然而，其獲益機(jī)制在學(xué)術(shù)界尚存探討空間。回顧歷史，無論是CheckMate 722還是KEYNOTE-789研究，PD-1單抗聯(lián)合化療在EGFR-TKI耐藥人群中均未帶來OS獲益，這提示單純引入免疫治療可能難以逆轉(zhuǎn)耐藥后的免疫抑制微環(huán)境。

圖1. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑未能改善EGFR突變NSCLC總生存

如果再添加一款抗血管生成藥物呢？ORIENT-31研究結(jié)果顯示PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物與含鉑雙藥化療相較于化療雖然能延長PFS，但是很遺憾不能轉(zhuǎn)化為OS獲益。依沃西單抗同時(shí)結(jié)合PD-1與VEGF抗體結(jié)構(gòu)。在同樣的機(jī)制下，HARMONi研究顯示：雙抗聯(lián)合化療相較于化療雖然延長了患者PFS同樣未能延長OS。所以免疫+抗血管的治療模式整體需要在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上才僅僅取得PFS的陽性結(jié)果。此外，雙抗聯(lián)合化療的治療模式也未驗(yàn)證是否優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療的治療模式。

2025年WCLC中有國外專家提出：依沃西單抗帶來的療效提升與抗血管生成藥物相近，PD-1的抑制并沒有帶來明顯的療效提升，反而加入了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)。似乎該療法僅僅是“貝伐珠單抗+化療”模式的平替，且這種模式依然無法擺脫對化療的依賴，本質(zhì)仍然是“做加法”而非“做替代”。

圖2. 雙抗中PD-1未能帶來療效獲益

蘆康沙妥珠單抗：機(jī)制的“契合”與“去化療”的底氣

反觀TROP2 ADC藥物蘆康沙妥珠單抗（SKB264），其機(jī)制邏輯則顯得更為清晰且具有針對性。首先，中國學(xué)者的轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對蘆康沙妥珠單抗的內(nèi)吞作用。 這一發(fā)表于國際頂級期刊（Nature Medicine）的發(fā)現(xiàn)證實(shí)：EGFR突變不僅是驅(qū)動(dòng)基因，更是TROP2 ADC高效發(fā)揮作用的“催化劑”。

此外相較于美國研發(fā)的TROP2 ADC，蘆康沙妥珠單抗具有雙重穩(wěn)定與雙重釋放機(jī)制，其一，雙重釋放機(jī)制精準(zhǔn)提升腫瘤殺傷效率，其二，雙重穩(wěn)定機(jī)制降低脫靶毒性保障安全。

以上特性賦予了蘆康沙妥珠單抗以單藥挑戰(zhàn)雙藥化療的底氣，實(shí)現(xiàn)了真正的“精準(zhǔn)打擊”，而非“盲目聯(lián)合”。

圖3. 蘆康沙妥珠單抗獨(dú)特雙重穩(wěn)定與雙重釋放機(jī)制

療效評估：HARMONi & HARMONi-A研究錯(cuò)失OS陽性結(jié)果

機(jī)制的優(yōu)劣最終需經(jīng)由臨床數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)。在EGFR-TKI耐藥后二線的關(guān)鍵戰(zhàn)場，OS（總生存期）始終是檢驗(yàn)藥物價(jià)值的金標(biāo)準(zhǔn)。

HARMONi研究：PFS陽性，但OS留憾。依沃西單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療對比化療的III期研究雖然在PFS上取得了陽性結(jié)果6.8m vs 4.4m，HR 0.52（0.41-0.66），p<0.0001，但在至關(guān)重要的OS數(shù)據(jù)上，并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異[HR 0.79（0.62-1.01）, p=0.057]。這表明，盡管“免疫+抗血管+化療”的組合拳能暫時(shí)延緩進(jìn)展，但尚未能從根本上轉(zhuǎn)化為患者的長生存獲益。同時(shí)，多藥聯(lián)合帶來的毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。

圖4. HARMONi研究顯示無OS顯著獲益

HARMONi-A研究：欲蓋彌彰，未有OS獲益。在2024年ASCO首次公布研究設(shè)計(jì)時(shí)主要研究終點(diǎn)是IRRC基于RECIST v1.1評估的PFS，OS不是次要關(guān)鍵研究終點(diǎn)，但是2025年的SITC會議中，OS又搖身一變成了次要關(guān)鍵研究終點(diǎn)。

圖5. 2024年ASCO HARMONi-A研究關(guān)于次要研究終點(diǎn)描述

圖6. 2025年SITC HARMONi-A研究關(guān)于次要研究終點(diǎn)描述變化

翻閱HARMONi-A研究在JAMA中的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃同樣可以發(fā)現(xiàn)：OS在研究設(shè)計(jì)時(shí)并未考慮將其作為次要關(guān)鍵研究終點(diǎn)?？偠灾?，SITC中公布的OS數(shù)據(jù)其實(shí)并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析意義。

圖7. HARMONi-A研究JAMA發(fā)文中未設(shè)置OS關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)

療效評估：OptiTROP-Lung04研究全球首個(gè)OS&PFS雙重顯著獲益

相比之下，蘆康沙妥珠單抗在OptiTROP-Lung04研究中交出了一份更為亮眼的答卷。在同樣針對EGFR-TKI耐藥人群的研究中，蘆康沙妥珠單抗單藥治療不僅顯著延長了PFS，更實(shí)現(xiàn)了OS的顯著獲益。蘆康沙妥珠單抗組中位OS尚未達(dá)到，對照組為17.4個(gè)月，HR 0.60（0.44-0.82），p=0.001。蘆康沙妥珠單抗成為目前該領(lǐng)域首個(gè)且唯一在三期研究中證實(shí)能帶來PFS與OS雙重獲益的藥物。

圖8. OptiTROP-Lung04研究OS曲線

更令人振奮的是，這是以單藥、低毒（嚴(yán)重TRAE僅9.0%，對照組為17.6%）的形式實(shí)現(xiàn)的，打破了“耐藥后必須聯(lián)合化療”的固有思維。當(dāng)然金無足赤，人無完人，蘆康沙妥珠單抗作為ADC類藥物本身也有獨(dú)特的不良反應(yīng)可能影響患者生活，比如TROP2 ADC的口腔粘膜炎，OptiTROP-Lung04研究中整體發(fā)生率有62%。這類不良反應(yīng)既往臨床中遇到較少，需要及時(shí)預(yù)防，及時(shí)處理，比如進(jìn)行日?？谇蛔o(hù)理，輸液前口含冰屑或者冰水等措施。當(dāng)然，也不至于因噎廢食，研究顯示沒有4級及以上口腔黏膜炎，做好預(yù)防與分級管理即可降低不良反應(yīng)影響。

研發(fā)布局：從“挽救”到“引領(lǐng)”的雄心

藥企對一款藥物的信心還體現(xiàn)在整體研發(fā)策略的縱深布局上。 依沃西單抗在EGFR突變領(lǐng)域僅布局一項(xiàng)III期臨床研究EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合含鉑化療，沒有取得OS陽性結(jié)果。往前線看依沃西單抗尚未布局在一線頭對頭挑戰(zhàn)奧希替尼，或在后線單藥挑戰(zhàn)多西他賽的注冊研究，這在一定程度上反映了依沃西單抗在EGFR突變NSCLC中的局限性對化療基石的依賴。

而蘆康沙妥珠單抗則全線布局展現(xiàn)了全面突破的雄心：

• 后線（OptiTROP-Lung03）： 蘆康沙妥珠單抗單藥顯著優(yōu)于多西他賽；

• 二線（OptiTROP-Lung04）： 蘆康沙妥珠單抗單藥顯著優(yōu)于含鉑雙藥化療；

• 一線（OptiTROP-Lung07）： 蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合奧希替尼一線治療的研究已入組結(jié)束。 這種“越早使用，獲益越明確”的階梯式，跨越式布局，標(biāo)志著中國原研藥物正從“跟跑”邁向“引領(lǐng)”。

排兵布陣：臨床治療的最優(yōu)路徑

基于上述嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)與機(jī)制分析，針對EGFR-TKI耐藥患者的后續(xù)治療，一條“二線蘆康沙妥珠單抗去化療優(yōu)先，聯(lián)合策略克服耐藥”的排兵布陣策略已然清晰：

1. 首選二線治療（TKI耐藥后）：蘆康沙妥珠單抗（單藥）

• 理由： 鑒于其明確的OS獲益、獨(dú)特的內(nèi)吞增強(qiáng)機(jī)制以及優(yōu)于化療的安全性，蘆康沙妥珠單抗應(yīng)作為TKI耐藥后的首選方案。

• 價(jià)值： 為患者爭取高質(zhì)量的長生存，同時(shí)推遲化療的使用，避免過早消耗患者體能，降低患者身心負(fù)擔(dān)。

后線治療（ADC進(jìn)展后）：依沃西單抗聯(lián)合化療 或 含鉑雙藥化療

• 理由： 當(dāng)患者對ADC耐藥或進(jìn)展后，如果體能允許，此時(shí)啟用以含鉑雙藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（如依沃西單抗+化療）作為挽救治療更為合理。

• 定位： 這種“重型武器”更適合作為最后的防線，而非首發(fā)的先鋒。

結(jié)語

在EGFR-TKI耐藥治療的“戰(zhàn)國時(shí)代”，盲目的藥物疊加并非致勝之道。回歸機(jī)制本源，我們會發(fā)現(xiàn)，以蘆康沙妥珠單抗為代表的ADC藥物，憑借精準(zhǔn)的生物學(xué)靶向與卓越的OS數(shù)據(jù)，正在改寫這一領(lǐng)域的診療標(biāo)準(zhǔn)。

優(yōu)先使用蘆康沙妥珠單抗單藥，為患者贏得生存與質(zhì)量；后續(xù)序貫含鉑雙藥聯(lián)合依沃西單抗治療，為生命筑起多重防線。 秦瓊與關(guān)公都是歷史上的名將，有機(jī)組合，最大化獲益，或許是當(dāng)前最為科學(xué)、理性的排兵布陣。

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來源：VIP說

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