環(huán)丙胺作為關(guān)鍵合成砌塊，在藥物（如氟喹諾酮類抗生素、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）、殺蟲劑合成中具有重要作用，同時(shí)還可用作生物和化學(xué)體系機(jī)理研究中的自旋陷阱，以及通過開環(huán)反應(yīng)生成活性中間體進(jìn)而構(gòu)建雜環(huán)化合物的前體。然而，芳基化環(huán)丙胺的合成一直是具有挑戰(zhàn)性且尚未充分開發(fā)的領(lǐng)域：傳統(tǒng)方法中，苯胺衍生物與環(huán)丙基鹵化物反應(yīng)活性低，還原胺化需多步操作且易發(fā)生過度烷基化，Smiles 重排需 110℃高溫，Chan-Lam 型偶聯(lián)受限于環(huán)丙基硼酸的稀缺性和銅試劑的高成本。此前的過渡金屬催化體系存在諸多局限，如 2016 年前鈀催化僅適用于芳基溴，Colacot 的方法依賴昂貴的陽離子預(yù)催化劑與 tBuBrettPhos 配體，Stradiotto 的鎳催化體系需通過鈀催化合成配體（削弱成本優(yōu)勢(shì)），Wan 的銅催化僅適用于芳基溴。

近期， Nicolas Kaiser等人 報(bào)道了一種新穎的鈀催化環(huán)丙胺單芳基化方法，該方法采用位阻大且富電子的金剛烷基取代葉立德功能化膦配體（YPhos）adYPhos。該方法能夠在室溫下實(shí)現(xiàn)多種（雜）芳基氯的高效偶聯(lián)，所報(bào)道的配體拓展了 YPhos 配體在挑戰(zhàn)性底物胺化反應(yīng)中的應(yīng)用范圍。該方案具有廣泛的適用性，可兼容多種官能團(tuán)，且適用于更大環(huán)尺寸的環(huán)烷基胺，所有反應(yīng)均能在可行且溫和的條件下進(jìn)行?！?/p>

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反應(yīng)優(yōu)化

研究以反應(yīng)活性較低的 4 - 氯苯甲醚作為模型底物（因其在環(huán)丙胺鈀催化偶聯(lián)中屬于挑戰(zhàn)性親電試劑），對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化。

配體篩選：以 Pd?dba?為鈀源時(shí)，YPhos 系列配體表現(xiàn)出顯著活性（轉(zhuǎn)化率 > 20%），而 XantPhos、PtBu?、QPhos 等傳統(tǒng)膦配體及 Buchwald 型配體（如 tBuBrettPhos 預(yù)催化劑 L18）、NHC 衍生物（如 PEPPSI-IPent 預(yù)催化劑）則無活性或僅表現(xiàn)出微弱轉(zhuǎn)化率。其中位阻較大的 trYPhos（L4）和 adYPhos（L5）轉(zhuǎn)化率均超過 50%，adYPhos 因性能略優(yōu)被選定為后續(xù)優(yōu)化配體。

溶劑與堿篩選：意外發(fā)現(xiàn)甲苯與叔丁醇鉀的組合為最優(yōu)條件，其他堿（如 LiTMP、NaOtBu、LiHMDS 等）均導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率下降。

反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化：稍微過量的堿和胺、高濃度反應(yīng)體系對(duì)反應(yīng)有利；過量環(huán)丙胺及部分鈀前體（如 [Pd (ind) Cl]?、Pd (COD) Cl?）會(huì)降低轉(zhuǎn)化率；將 LPd (0) 物種的預(yù)形成時(shí)間延長至 6h，可使轉(zhuǎn)化率提升至 61%。

底物調(diào)整：采用電子效應(yīng)相對(duì)不那么鈍化的 4 - 氯甲苯作為底物時(shí)，在 1.3 當(dāng)量胺的條件下，催化劑負(fù)載可降至 2mol%，仍保持 91% 的高轉(zhuǎn)化率，二芳基化副產(chǎn)物僅 2%；對(duì)于鄰位取代的芳基氯，2 - 氯甲苯與 L5 反應(yīng)產(chǎn)率達(dá) 70%，而其他 YPhos 配體（L2、L3、L4、L7）產(chǎn)率均低于 20%；2 - 氯 - 1,3 - 二甲苯則表現(xiàn)出不同趨勢(shì)，此前高效的 L4 和 L5 未檢測(cè)到產(chǎn)物，較小的 L2 配體可獲得 47% 的中等產(chǎn)率，且所有配體均會(huì)產(chǎn)生脫鹵副產(chǎn)物，表明鄰位位阻大的底物更適合由較小配體促進(jìn)還原消除步驟。

反應(yīng)范圍拓展

官能團(tuán)兼容性：該體系可兼容醚（產(chǎn)物 1、2）、氰基（產(chǎn)物 3）、酯（產(chǎn)物 7）、酮（產(chǎn)物 8）、鹵化物（產(chǎn)物 9、10）等多種官能團(tuán)，偶聯(lián)產(chǎn)物產(chǎn)率介于 50%-97% 之間。

底物類型拓展：除芳基氯外，芳基溴和碘也能順利反應(yīng)，且反應(yīng)可放大至 10mmol 規(guī)模，產(chǎn)率為 70%。

電子效應(yīng)影響：氟代和三氟甲基取代的芳基氯（產(chǎn)物 4、5）產(chǎn)率較低，因未實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化；其他缺電子芳基氯（產(chǎn)物 1-3、6-8）可獲得中等至良好的分離產(chǎn)率，其中酰胺類底物 6 需將反應(yīng)溫度升高至 60℃。

多鹵代與位阻底物：多鹵代芳烴中，溴原子比氯原子更易發(fā)生反應(yīng)（產(chǎn)物 9），二氯取代底物 10 可實(shí)現(xiàn)單胺化，即使升高溫度并過量使用胺，二胺化產(chǎn)物仍極少；鄰位取代的底物（產(chǎn)物 11）產(chǎn)率顯著降低，但較小的鄰位取代基（產(chǎn)物 12、13）仍能較好兼容。

敏感與雜環(huán)底物：含富電子官能團(tuán)的芳基氯反應(yīng)產(chǎn)率較高，但后處理過程中易被氧氣氧化分解，氧化會(huì)導(dǎo)致環(huán)丙胺三元環(huán)開環(huán)，生成酰胺和伯醇；通過直接酰化芳基化環(huán)丙胺產(chǎn)物（如產(chǎn)物 14 與 15 的對(duì)比），可顯著提高分離產(chǎn)率。該體系還成功實(shí)現(xiàn)了含醚、三甲基硅基（產(chǎn)物 17）、乙烯基（產(chǎn)物 18）等脫活基團(tuán)底物的偶聯(lián)，以及吡啶（產(chǎn)物 21-23）、吡嗪（產(chǎn)物 24）、喹啉（產(chǎn)物 25）、苯并噁唑（產(chǎn)物 26）、苯并噻吩（產(chǎn)物 27）等雜芳基氯的反應(yīng)。

藥物分子后期官能化：以藥物非諾貝特為底物進(jìn)行后期官能化，獲得了 83% 的良好產(chǎn)率。

局限性：含酸性質(zhì)子的底物（如產(chǎn)物 28）因發(fā)生 α- 芳基化副反應(yīng)，僅獲得中等產(chǎn)率；部分底物（產(chǎn)物 16、19、28）因轉(zhuǎn)化不完全導(dǎo)致產(chǎn)率偏低；產(chǎn)物 6、26、27 的氣相色譜分析中檢測(cè)到脫鹵副產(chǎn)物；高度富電子或高度缺電子的底物無法順利反應(yīng)。

更大環(huán)尺寸環(huán)烷基胺的單芳基化：該方案還成功拓展至環(huán)丁基胺、環(huán)戊基胺、環(huán)己基胺及環(huán)庚基胺等更大環(huán)尺寸的環(huán)烷基胺。其中環(huán)丁基胺反應(yīng)性最高，與芳基氯偶聯(lián)產(chǎn)率達(dá) 70%-95%（產(chǎn)物 31-34）；隨著環(huán)尺寸增大，產(chǎn)率略有下降，環(huán)庚基胺與含?；óa(chǎn)物 43）或甲氧基（產(chǎn)物 44）的芳基氯偶聯(lián)時(shí)，產(chǎn)率僅為 30%-55%。與芳基化環(huán)丙胺不同，這些更大環(huán)尺寸的產(chǎn)物未觀察到氧化開環(huán)現(xiàn)象，且可兼容氨基（產(chǎn)物 37）、硫醚（產(chǎn)物 38）等此前難以實(shí)現(xiàn)的官能團(tuán)，同時(shí)多鹵代芳烴的選擇性反應(yīng)（產(chǎn)物 40）、雜芳基氯（產(chǎn)物 33、34、39、41）的偶聯(lián)均能順利進(jìn)行。

反應(yīng)機(jī)理

該反應(yīng)的催化循環(huán)被認(rèn)為與其他 C-N 偶聯(lián)反應(yīng)一致，主要涉及氧化加成、還原消除等關(guān)鍵步驟。配體的高電子給體能力可加速芳基鹵化物的氧化加成，而較大的位阻則有利于還原消除步驟的進(jìn)行 ——adYPhos 配體的這兩種特性共同促成了環(huán)丙胺與芳基氯偶聯(lián)的高反應(yīng)性和選擇性。

限速步探究：競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)顯示，1mol% 催化劑負(fù)載下，富電子底物（1 - 叔丁基 - 4 - 氯苯）與缺電子底物（4 - 氯二苯甲酮）在平行反應(yīng)中均完全轉(zhuǎn)化，但在一鍋反應(yīng)中缺電子底物優(yōu)先被消耗，表明氧化加成是限速步驟；動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)，過量芳基氯（2 當(dāng)量）可使初始反應(yīng)速率翻倍，符合一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)一步支持氧化加成限速的結(jié)論；而過量環(huán)丙胺會(huì)降低反應(yīng)速率，推測(cè)因胺與催化劑的配位作用抑制了催化活性。

機(jī)理復(fù)雜性：研究同時(shí)指出，還原消除步驟的速率可能與氧化加成相近，且可能隨底物性質(zhì)變化成為限速步；過量胺對(duì)產(chǎn)率的影響也表明，反應(yīng)機(jī)理并非僅由單個(gè)基元步驟的速率決定，還涉及配體與底物、催化劑的多重相互作用。

本研究成功開發(fā)了一種基于 YPhos 配體的鈀催化環(huán)丙胺 N - 芳基化方案。通過采用富電子且位阻大的金剛烷基取代 YPhos 配體 adYPhos，原位制備鈀催化劑，成功克服了該偶聯(lián)反應(yīng)的固有挑戰(zhàn)。該催化體系在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了多種底物的高效偶聯(lián)，包括含酰胺、三甲基硅基、羰基等挑戰(zhàn)性官能團(tuán)的（雜）芳基氯 —— 這些底物此前難以通過（雜）芳基氯實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。此外，該方案還適用于更大環(huán)尺寸的環(huán)烷基胺，展現(xiàn)出超越環(huán)丙胺芳基化的廣泛適用性。

參考資料：Palladium-Catalyzed Monoarylation of Cyclopropylamine；Nicolas Kaiser, Lea R?kow, Jens Handelmann, and Viktoria H. Gessner*；

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