吃完飯就不想動(dòng)彈甚至昏昏欲睡，這是很多人都有的經(jīng)歷。估計(jì)你也好奇，明明酒飽飯足正是能量充沛的時(shí)候，為什么人卻“變懶”不想動(dòng)彈，這不科學(xué)啊。

當(dāng)然，這可不只是我們的感觸，全世界人民都有飯后犯困的毛病。比如老美愛在節(jié)日吃火雞，然后昏昏欲睡，他們就覺得是火雞里豐富的色氨酸是罪魁禍?zhǔn)?，畢竟色氨酸可是促進(jìn)睡眠物質(zhì)褪黑素的重要源頭，它會(huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成為褪黑素。

聽起來很有道理對吧？

01，錯(cuò)誤的科普

不過，科學(xué)家告訴你，假的，火雞和普通雞肉甚至牛肉之間的色氨酸含量并沒有顯著區(qū)別，所以，不是色氨酸搞得。飯后大腦供血不足？

也有人說，飯后大腦供血減少導(dǎo)致的。這套說法就流傳更廣了，他們認(rèn)為，飯后我們的血液會(huì)優(yōu)先流向消化系統(tǒng)來幫助消化，這樣流向大腦的血就減少了，于是就會(huì)出現(xiàn)大腦相對缺血而頭暈、乏力，當(dāng)然也會(huì)昏昏欲睡。

但這就更是個(gè)謠言了。作為全身最重要的器官，大腦供血的優(yōu)先級(jí)一直是最高的，不可能為了消化削減大腦供血，事實(shí)上，研究還發(fā)現(xiàn)，飯后大腦不僅供血沒減少，還增加了呢。比如下面就顯示飯后大腦血流的變化，平均血流速(Mean BFV)明顯上升，最大血流速 (Max BFV)，也略微上升[1]

怪哉，難道這人飯后昏昏欲睡還成了未解之謎了？科學(xué)家們可不信邪，他們開始了進(jìn)一步研究，這研究不要緊，竟然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)神奇的物質(zhì)在發(fā)揮作用。到底是什么呢？

不過，這個(gè)發(fā)現(xiàn)說起來還是蠻一波三折的，而且有點(diǎn)巧合，甚至，可以說是歪打正著。

02，食欲素vs催眠素？竟然是同一個(gè)東西

一開始，科學(xué)家在探究遺傳性嗜睡癥的時(shí)候，通過遺傳學(xué)確定這是一種常染色體隱性遺傳引起的疾病[2]，進(jìn)一步研究后，確定了這個(gè)引發(fā)遺傳性嗜睡的基因是hypocretin-2 (Hcrtr2)[3]，當(dāng)該基因受到影響，那么就會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)嗜睡癥。

而有意思的是，另一個(gè)團(tuán)隊(duì)他們則在研究食欲問題，他們發(fā)現(xiàn)有個(gè)同樣也是下丘腦分泌的激素，當(dāng)這個(gè)激素注射到第三腦室的時(shí)候，就會(huì)誘導(dǎo)進(jìn)食，考慮到在希臘語中，食欲是Orexis，所以就將其命名為orexins，也就是食欲素[4]，當(dāng)然，后續(xù)發(fā)現(xiàn)，其實(shí)它并不是直接和食欲相關(guān)，而是和覺醒有關(guān)，畢竟在覺醒狀態(tài)下，動(dòng)物才更有精力去獲取食物。

那個(gè)年代，人類基因組計(jì)劃還沒發(fā)布，所以對于基因的定義都是各自根據(jù)各自的發(fā)現(xiàn)來定義。不過，隨后，科學(xué)家們進(jìn)行了一次比對，結(jié)果神奇的發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)東西，竟然是同一個(gè)內(nèi)容，也就是，和嗜睡癥有關(guān)的下丘腦素2，就是食欲素，同一種物質(zhì)，沒任何區(qū)別。

一下子，關(guān)于餐后昏昏欲睡的迷霧如同被陽光穿透一般把真面目展現(xiàn)在大家面前，原來竟然是食欲素在發(fā)揮作用，而且，這個(gè)邏輯還非常的合理。食欲素，顧名思義是和食欲有關(guān)，它可以感知機(jī)體能量狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體能量不足的時(shí)候，它被激活大量分泌，從而神經(jīng)興奮，這個(gè)時(shí)候生物就有會(huì)積極去獲取食物。而當(dāng)能量充足的時(shí)候，食欲素就分泌減弱，降低神經(jīng)興奮，減少食欲。而這種降低神經(jīng)興奮的操作，可不只是對于食欲，整個(gè)機(jī)體的神經(jīng)興奮下降，那不就和人睡眠的條件一致了，自然就開始進(jìn)入昏昏欲睡的狀態(tài)嘛。

到這里，飯后昏昏欲睡的機(jī)制已經(jīng)找到了，原來是食欲素在發(fā)揮作用，這東西可以讓人處于神經(jīng)興奮降低、進(jìn)入睡眠狀態(tài)。不過，聰明的你，估計(jì)一定也意識(shí)到了一個(gè)問題，這會(huì)不會(huì)是一個(gè)全新的睡眠藥物靶點(diǎn)呢？

03，長夜漫漫，無心睡眠！

睡眠可以說是人生最重要的事情之一了，我們一生中有三分之一的時(shí)間在睡眠中度過。但是，卻有不少人并不能好好地享受睡眠。

根據(jù)《2025中國睡眠健康研究白皮書》、《中國睡眠大數(shù)據(jù)報(bào)告》等報(bào)告顯示，我國有三分之一的人存在睡眠障礙，包括易醒/早醒、入睡困難、夜間如廁等一系列問題。

如果至尊寶是“長夜漫漫無心睡眠”，不少人卻是想睡卻沒法好好的睡。這種情況下，只能求助于睡眠藥物。

但是，睡眠藥物可沒那么簡單，由于睡眠機(jī)制較為復(fù)雜，一般主流認(rèn)為如果要睡眠，就要降低大腦的興奮性，因此許多睡眠藥物具有比較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，往往是通過干預(yù)大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)如GABA_A受體、5-羥色胺2A等來發(fā)揮作用。

這種直接干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)的操作會(huì)直接強(qiáng)行鎮(zhèn)靜而非自然睡眠，因此往往會(huì)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量不佳。不僅如此，神經(jīng)類藥物長期使用可能還造成一定的成癮性。

可以說，目前的失眠藥物由于強(qiáng)行鎮(zhèn)靜的緣故，所以雖然可以讓人睡眠，但是睡眠質(zhì)量卻往往不好，晨起困倦更是普遍，影響白天狀態(tài)。這種情況下，對于新型睡眠藥物的需求是很迫切的。

到這里，你是不是意識(shí)到了什么？沒錯(cuò)，能夠讓人飯后昏昏欲睡的成分，豈不是一個(gè)天然存在的睡眠調(diào)節(jié)靶點(diǎn)呢？科學(xué)家也是這么想的。

04，天然睡眠新靶點(diǎn)——食欲素

既然食欲素是一種人體天然就具備的睡眠-覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)，由我們下丘腦分泌，那么，我們能不能直接用食欲素作為靶點(diǎn)來設(shè)計(jì)藥物呢？

于是科學(xué)家就開始對食欲素進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，食欲素編碼基因位于人類的17號(hào)染色體上，其mRNA會(huì)編碼一個(gè)含有131個(gè)殘基的前體肽，也就是食欲素原。這個(gè)前體產(chǎn)生后會(huì)經(jīng)過蛋白水解形成了兩種成分，分別是含有33個(gè)氨基酸的OrxA和OrxB，也就是食欲素A和B[5]。

因?yàn)槭秤匾环譃槎?，那二者自然需要不同的受體了，OrxA結(jié)合受體是OX1R，而OrxB結(jié)合受體是OX2R，而且它們都是和飯后昏昏欲睡有關(guān)。

既然食欲素是促進(jìn)覺醒，那么，我們是不是阻斷了食欲素的受體，讓它沒法進(jìn)一步傳遞下去，那就可以治療失眠，促進(jìn)睡眠呢？沒錯(cuò)，從此，睡眠類藥物在傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜類神經(jīng)受體抑制劑、褪黑素受體基礎(chǔ)上，多了全新的一類藥物，DORA，也就是雙重食欲素受體拮抗劑（dual orexin receptor antagonist，簡稱DORA），沒辦法，因?yàn)槭秤厥莾煞N，所以一種藥物必須同時(shí)針對這兩種受體。

05，這種藥物的效果如何呢？

在一項(xiàng)針對成人失眠患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中[6]，研究分別選擇了364位65歲的老年組和566位小于65歲的年輕組，然后分別進(jìn)行雙重食欲素受體拮抗劑達(dá)利雷生較高劑量（50mg）、低劑量（25mg）和安慰劑試驗(yàn)，3個(gè)月后結(jié)果如下：

圖中，藍(lán)線是低劑量，黃線是較高劑量，黑線是安慰劑，可以看到，相比于安慰劑，主觀總睡眠時(shí)間（sTST）都得到了明顯提升，尤其是在65歲以上這個(gè)主要失眠群體里，效果非常明顯。

而反過來，失眠癥日間癥狀及影響問卷（IDSIQ ）上，使用達(dá)利雷生的要明顯低于安慰劑群體。

要知道，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜類睡眠藥物的一大問題就在于，它強(qiáng)制鎮(zhèn)定，導(dǎo)致人們在白天的時(shí)候也受到了影響，精神不振、活動(dòng)受影響是常見副作用，而針對食欲素的藥物則能夠很好的避免這一點(diǎn)，讓人們在白天能夠有好精神。

這一點(diǎn)也可以看出，新型睡眠藥物的優(yōu)勢，比傳統(tǒng)藥物更符合人的自然睡眠特征，也能更好地促進(jìn)睡眠和生活質(zhì)量。

正因?yàn)槿绱?，食欲素受體拮抗劑已經(jīng)成為了全新的制藥廠家追捧，目前，全球已經(jīng)有4種食欲素受體拮抗劑出現(xiàn)，分別是達(dá)利雷生、蘇沃雷生、萊博雷生以及法贊雷生，其中獲批范圍最廣的達(dá)利雷生最新也在我國獲批了（都是以雷生結(jié)尾，也就是rexant）。

可以預(yù)期，未來會(huì)有更多的雙重食欲素受體拮抗類藥物問世。

到這里，本文也要告一段落了，可以說，這是一個(gè)非常典型的從生活中發(fā)現(xiàn)然后尋找新藥物的典范。想一想，這些年已經(jīng)有很多類似的藥物發(fā)現(xiàn)了，比如發(fā)現(xiàn)雄性激素分泌過高的人更容易出現(xiàn)脫發(fā)，于是出現(xiàn)了抑制雄激素的非那雄胺來治療脫發(fā)，更古老的從柳樹治病挖掘出的阿司匹林等等。

處處留心皆學(xué)問，如果你發(fā)現(xiàn)有哪些有意思的現(xiàn)象，順著研究下去，說不定就能找到全新的藥物思路。

1、 Krajewski, Adam; Freeman, Roy; Ruthazer, Robin; Kelley, Margaret; Lipsitz, Lewis A. (1993). Transcranial Doppler Assessment of the Cerebral Circulation during Postprandial Hypotension in the Elderly. Journal of the American Geriatrics Society, 41(1), 19–24.

2、Baker TL, Dement WC (1985): Canine narcolepsy-cataplexy syndrome: Evidence for an inherited monoaminergic-cholinergic imbalance. In McGinty DJ, Drucker-Colin R, Morrison A, Parmeggiani PL (eds), Brain Mechanisms of Sleep. New York, Raven Press, pp 199–234

3、Lin L, Faraco J, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qui X, de Jong P, Nishino S, Mignot E (1999): The REM sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor gene. Cell 98:365–376

4、Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998): Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 92:573–585

5、Villano, I.; La Marra, M.; Di Maio, G.; Monda, V.; Chieffi, S.; Guatteo, E.; Messina, G.; Moscatelli, F.; Monda, M.; Messina, A. Physiological Role of Orexinergic System for Health. Int. J. Environ. Res. Public Health2022, 19, 8353

6、Fietze I, Bassetti CLA, Mayleben DW, Pain S, Seboek Kinter D, McCall WV. Efficacy and Safety of Daridorexant in Older and Younger Adults with Insomnia Disorder: A Secondary Analysis of a Randomised Placebo-Controlled Trial. Drugs Aging. 2022 Oct;39(10):795-810.