2025年12月9日，匹茲堡大學(xué)Dennis W. Simon在《Journal of Neuroinflammation》發(fā)表：Microbial production of short-chain fatty acids attenuates long-term neurologic impairment after traumatic brain injury，揭示了微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可減輕創(chuàng)傷性腦損傷后的長期神經(jīng)功能障礙。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）常導(dǎo)致長期腸道菌群紊亂，尤其是能產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的有益菌減少，但這種變化是否直接導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙尚不清楚。為此，作者利用控制性皮質(zhì)撞擊（CCI）小鼠模型，結(jié)合一種可增強腸道SCFA生成的特殊飲食（含乙酰化和丁?；咧辨溣衩椎矸郏?，在6個月內(nèi)系統(tǒng)研究SCFAs的神經(jīng)保護作用。結(jié)果顯示，SCFA增強飲食在創(chuàng)傷性腦損傷后早期重塑腸道菌群、富集產(chǎn)SCFA菌并持續(xù)改善小鼠1–6個月的認知與日常行為。6個月時，該飲食促進神經(jīng)發(fā)生、誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化、抑制中期因子等促炎通路，并顯著減少皮層中磷酸化Tau沉積。綜上，補充短鏈脂肪酸不僅能改善TBI后的腸道生態(tài)，還能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫互作長期緩解神經(jīng)退行性改變和功能缺損，為TBI的干預(yù)提供了新思路。

圖一 富含短鏈脂肪酸的飲食可改善創(chuàng)傷性腦損傷后表現(xiàn)

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后常出現(xiàn)慢性記憶障礙、行為異常等長期神經(jīng)功能缺損，并伴隨腸道菌群失調(diào)，尤其是產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的共生菌減少及糞便SCFA水平下降。由于口服SCFA或普通膳食纖維難以模擬結(jié)腸細菌持續(xù)發(fā)酵產(chǎn)生的生理效應(yīng)，作者采用一種經(jīng)乙?；投□；母咧辨溣衩椎矸埏嬍常商禺愋蕴嵘Y(jié)腸乙酸和丁酸產(chǎn)量），在控制性皮質(zhì)撞擊小鼠模型中評估其長期神經(jīng)保護作用。

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結(jié)果：

該飲食在損傷后1個月即可維持糞便SCFA濃度接近基線，6個月時顯著高于對照飲食組。行為學(xué)測試表明，對照飲食的TBI小鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)持續(xù)惡化，6個月時空間記憶明顯退化；而SCFA增強飲食組在6個月時記憶表現(xiàn)與假手術(shù)組相當且在探測試驗中目標象限停留時間無差異。同樣，在依賴海馬功能的筑巢行為上，對照飲食TBI小鼠在6個月時出現(xiàn)顯著缺陷，而SCFA飲食組則完全避免了這一異常。這些結(jié)果表明，通過飲食調(diào)控腸道細菌持續(xù)產(chǎn)生SCFA可有效阻斷TBI后的進行性神經(jīng)退行，顯著改善長期認知與行為功能。

圖二 富含短鏈脂肪酸的飲食可增加小鼠腸道菌群中產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群

作者通過16S rRNA測序和宏基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TBI和飲食干預(yù)均顯著影響小鼠腸道菌群的長期組成。

盡管兩種技術(shù)使用的數(shù)據(jù)庫不同，結(jié)果趨勢一致：α多樣性（菌群豐富度與均勻度）在TBI后下降，主要受飲食轉(zhuǎn)換（從標準鼠糧轉(zhuǎn)為高直鏈玉米淀粉飲食）驅(qū)動；而乙?；?丁?；咧辨溣衩椎矸埏嬍常⊿CFA增強飲食）。β多樣性分析顯示，時間和飲食類型是菌群結(jié)構(gòu)差異的主要驅(qū)動因素。與對照飲食相比，SCFA增強飲食在損傷后1個月即富集多種產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌屬（如擬桿菌屬、乳桿菌屬、嗜黏蛋白阿克曼菌），部分菌（如雙歧桿菌屬、副擬桿菌屬）在6個月時進一步增加。宏基因組數(shù)據(jù)也證實，該飲食顯著富集了如球形雙歧桿菌等SCFA產(chǎn)生菌?？傮w而言，SCFA增強飲食能有效逆轉(zhuǎn)TBI引起的腸道菌群失調(diào)，提升菌群多樣性和SCFA產(chǎn)生菌豐度，從而可能通過腸-腦軸促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

圖三 短鏈脂肪酸飲食減輕TBI后的神經(jīng)退行風險

即使單次TBI也會增加日后罹患神經(jīng)退行性疾病的風險。

結(jié)果：

作者在單細胞水平發(fā)現(xiàn)，TBI后給予富含短鏈脂肪酸的HAMSAB飲食可顯著抑制神經(jīng)元中與AD、PD相關(guān)的基因表達并減少損傷周邊皮層中磷酸化Tau蛋白的沉積。HAMSAB飲食有效抑制了TBI后升高的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性（短鏈脂肪酸是天然HDAC抑制劑），使其恢復(fù)至接近正常水平；同時緩解了膠質(zhì)細胞中金屬內(nèi)肽酶通路（參與清除毒性蛋白聚集體）的減弱。盡管該飲食未增加多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量，但顯著下調(diào)了其分化過程中與神經(jīng)退行相關(guān)的基因表達，其他神經(jīng)元類型也呈現(xiàn)類似保護效應(yīng)。綜上，HAMSAB飲食通過調(diào)控表觀遺傳和蛋白穩(wěn)態(tài)通路，在單細胞層面廣泛減輕TBI后的神經(jīng)退行風險。

綜上所述，HAMSAB飲食可在創(chuàng)傷性腦損傷后6個月內(nèi)改善腸道菌群失調(diào)和認知功能的恢復(fù)。在單細胞水平的進一步分析揭示了其潛在的分子機制，包括促進神經(jīng)可塑性、下調(diào)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因表達以及抑制髓系細胞的促炎表型。通過飲食調(diào)節(jié)微生物短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，代表了一種具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)傷性腦損傷治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03615-z

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