慢性疼痛具有致殘性，并常伴隨情感共病，但連接傷害性感受與情緒處理的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。

基于此，2025年12月10日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院熊麗澤教授&高霄飛教授&馮恩鐸教授等研究團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》雜志發(fā)表了“Down-regulation of gastrin-releasing peptide in medial orbitofrontal cortex to nucleus accumbens projections contributes to allodynia and negative affect”揭示了內(nèi)側(cè)眶額皮層至伏隔核投射中胃泌素釋放肽的下調(diào)參與了異常性疼痛和負(fù)性情緒的產(chǎn)生。

作者發(fā)現(xiàn)，一條從內(nèi)側(cè)眶額皮層（MO）到伏隔核（NAc）的神經(jīng)通路中，神經(jīng)肽胃泌素釋放肽（GRP）及其受體（GRPR）在慢性疼痛及其負(fù)面情緒調(diào)控中起關(guān)鍵作用。研究顯示：慢性疼痛會(huì)抑制NAc中GRPR神經(jīng)元的活性并減少M(fèi)O向NAc釋放GRP（降至正常水平的1/5）；在健康小鼠中，人為抑制這些神經(jīng)元或降低GRPR表達(dá)就能引發(fā)疼痛樣行為；而在慢性疼痛小鼠中，激活NAc的GRPR神經(jīng)元或補(bǔ)充GRP均可顯著緩解疼痛及情緒癥狀；直接激活MO中GRP陽性神經(jīng)元投射到NAc的通路，同樣具有治療效果。這些結(jié)果表明，MO→NAc的GRP-GRPR通路是慢性疼痛與情緒整合的關(guān)鍵環(huán)路，該神經(jīng)肽系統(tǒng)可作為同時(shí)靶向感覺和情感維度的新型治療靶點(diǎn)。

圖一 在慢性疼痛條件下，伏隔核GRPR神經(jīng)元的活動(dòng)減弱

為探究NAc在慢性疼痛中的作用，作者發(fā)現(xiàn)：在保留性神經(jīng)損傷（SNI）小鼠中，NAc神經(jīng)元的活性顯著降低。無論是基礎(chǔ)狀態(tài)還是受到傷害性刺激（如0.3 N夾捏）時(shí)，c-Fos表達(dá)均明顯減少，說明其對疼痛的反應(yīng)能力受損。

進(jìn)一步聚焦于NAc中表達(dá)胃泌素釋放肽受體（GRPR）的神經(jīng)元：這些神經(jīng)元主要為GABA能抑制性神經(jīng)元，廣泛分布于NAc核心區(qū)和殼區(qū)；在SNI小鼠中，GRPR神經(jīng)元更難被激活：動(dòng)作電位閾值升高，高頻放電模式減少，持續(xù)放電能力下降；

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光纖記錄顯示，活體中這些神經(jīng)元對夾捏刺激仍會(huì)響應(yīng)，但鈣信號增幅在SNI組顯著減弱。

這些結(jié)果表明：慢性疼痛導(dǎo)致NAc GRPR神經(jīng)元興奮性下降，削弱了其對傷害性刺激的正常響應(yīng)，可能參與了疼痛感知及情緒調(diào)控的異常。

圖二 抑制正常小鼠的伏隔核GRPR神經(jīng)元可誘發(fā)機(jī)械性異常性疼痛、類焦慮行為和厭惡反應(yīng)

慢性疼痛狀態(tài)下NAcGRPR神經(jīng)元興奮性降低及其對傷害性刺激反應(yīng)減弱的現(xiàn)象，作者進(jìn)一步探究僅抑制這些神經(jīng)元是否足以誘發(fā)痛覺過敏及相關(guān)負(fù)性情緒。

為選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元，在Grpr-icre小鼠的NAc中注射了化學(xué)遺傳學(xué)抑制病毒AAV-hSyn-DIO-hM4Di-EGFP（hM4Di組）或相應(yīng)的對照病毒AAV-hSyn-DIO-EGFP（EGFP組）。注射六周后，腹腔注射CNO前后評估小鼠機(jī)械痛閾的變化。結(jié)果顯示，選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元顯著降低了機(jī)械痛閾，表現(xiàn)為機(jī)械性異常性疼痛；而對照病毒注射組則未出現(xiàn)此類效應(yīng)。這表明，抑制NAcGRPR神經(jīng)元足以誘發(fā)類似疼痛的感覺異常。

隨后通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評估小鼠的疼痛相關(guān)焦慮和厭惡情緒。在高架十字迷宮測試中，與EGFP組相比，hM4Di組小鼠在開放臂停留的時(shí)間和進(jìn)入開放臂的次數(shù)均顯著減少。同樣，在曠場實(shí)驗(yàn)中，hM4Di組小鼠在中央?yún)^(qū)域停留的時(shí)間也明顯縮短。這些結(jié)果共同表明，選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元足以在正常小鼠中誘發(fā)類焦慮行為。

此外，作者還進(jìn)行了條件性位置厭惡實(shí)驗(yàn)以評估厭惡反應(yīng)。小鼠在相對偏好的環(huán)境中接受CNO腹腔注射進(jìn)行訓(xùn)練。結(jié)果顯示，在訓(xùn)練后的測試中，表達(dá)hM4Di的小鼠在CNO配對側(cè)停留時(shí)間顯著減少。同時(shí)，hM4Di組的條件性位置厭惡評分也顯著低于EGFP組，表明這些小鼠對其原本偏好的環(huán)境產(chǎn)生了回避，即表現(xiàn)出條件性位置厭惡。

綜上所述，選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元足以在小鼠中誘發(fā)機(jī)械性異常性疼痛、類焦慮行為以及厭惡反應(yīng)。

圖三 敲低GRPR可誘發(fā)疼痛、焦慮和厭惡反應(yīng)

作者發(fā)現(xiàn)，NAc中表達(dá)GRPR的神經(jīng)元不僅緩解慢性疼痛，還能抑制焦慮和厭惡情緒。

為驗(yàn)證GRP/GRPR系統(tǒng)是否關(guān)鍵，他們采用兩種方法阻斷其功能：首先是藥理學(xué)阻斷：在正常小鼠NAc注射GRPR拮抗劑Rc-3095，結(jié)果小鼠出現(xiàn)：機(jī)械痛閾下降（輕觸即痛）；焦慮樣行為（回避開放臂、躲開曠場中央）；對原本無害的機(jī)械刺激產(chǎn)生明顯厭惡（條件性位置厭惡增強(qiáng)）。

用shRNA病毒特異性降低NAc中GRPR表達(dá)，同樣導(dǎo)致痛覺過敏、焦慮和厭惡行為，且運(yùn)動(dòng)能力不受影響。

兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致，表明：在正常狀態(tài)下，GRP持續(xù)激活NAc中的GRPR，維持神經(jīng)元活性，從而抑制異常疼痛和負(fù)面情緒；一旦該信號被破壞，即使沒有神經(jīng)損傷，也會(huì)出現(xiàn)類似慢性疼痛的行為表型。這凸顯了NAc GRP-GRPR系統(tǒng)在疼痛與情緒調(diào)控中的核心保護(hù)作用。

圖四 補(bǔ)充GRP可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用并減輕疼痛相關(guān)的厭惡反應(yīng)

鑒于慢性疼痛小鼠NAc中GRP水平顯著下降，作者在SNI小鼠NAc中補(bǔ)充外源性GRP（2 ng/nL，300 nL）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小鼠機(jī)械痛閾明顯提高，提示GRP具有鎮(zhèn)痛作用；曠場實(shí)驗(yàn)中中央?yún)^(qū)停留時(shí)間和活動(dòng)量增加，表明運(yùn)動(dòng)活性增強(qiáng)，但焦慮樣行為改善有限；在條件性位置偏好（CPP）中，對照組則表現(xiàn)出明顯厭惡；GRP本身不產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)。

綜上，NAc局部補(bǔ)充GRP可有效緩解慢性疼痛相關(guān)的痛覺過敏和疼痛誘發(fā)的厭惡情緒，并提升活動(dòng)能力，但不具獎(jiǎng)賞性，進(jìn)一步支持GRP-GRPR系統(tǒng)作為非成癮性鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的潛力。

圖五 激活MOGRP神經(jīng)元可在SNI小鼠中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)和獎(jiǎng)賞樣行為

鑒于慢性疼痛伴隨NAc中GRP水平下降及上游MOGRP神經(jīng)元活性減弱，作者選擇性光遺傳激活投射至NAc的MOGRP神經(jīng)元。結(jié)果顯示，該操作在SNI和CFA兩種慢性疼痛模型中均顯著提高機(jī)械痛閾，鎮(zhèn)痛效果與直接激活NAc GRPR神經(jīng)元相當(dāng)；同時(shí)增強(qiáng)小鼠運(yùn)動(dòng)活性（曠場中央停留時(shí)間增加），但抗焦慮作用有限，并能誘導(dǎo)明顯的獎(jiǎng)賞效應(yīng)（實(shí)時(shí)位置偏好增強(qiáng)）。

值得注意的是，該環(huán)路的鎮(zhèn)痛與獎(jiǎng)賞作用在雌雄小鼠中無顯著差異，表明MO→NAc的GRP通路是一種性別非依賴、跨疼痛類型的保守調(diào)控機(jī)制，可同步緩解慢性疼痛的感覺與情感成分。

總結(jié)

總之，本研究闡明了在慢性疼痛背景下，MOGRP–NAcGRPR通路功能障礙與異常性疼痛、類焦慮行為及厭惡反應(yīng)發(fā)生之間的因果關(guān)系，并凸顯了GRP/GRPR系統(tǒng)在介導(dǎo)這些過程中的關(guān)鍵作用。靶向伏隔核內(nèi)的GRPR可能為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物提供一條有前景的策略，該策略可同時(shí)緩解疼痛及其伴隨的負(fù)性情緒。

文章來源

10.1126/sciadv.adz1614

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