肝內(nèi)膽管癌是一種高度惡性、易轉(zhuǎn)移的肝臟腫瘤，多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期患者，尤其是缺乏FGFR2等特定基因突變的患者，治療選擇有限，預(yù)后較差。近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院張萬(wàn)廣/項(xiàng)帥&山東大學(xué)齊魯醫(yī)院劉恩宇團(tuán)隊(duì)等一項(xiàng)發(fā)表在知名期刊《Cell Reports Medicine》上的II期臨床研究為這類(lèi)患者帶來(lái)了新希望。研究顯示，局部灌注吉西他濱聯(lián)合蘇特吉尼（surufatinib）和卡瑞利珠單抗（camrelizumab），在FGFR2未發(fā)生突變的晚期肝內(nèi)膽管癌患者中展現(xiàn)出顯著療效，客觀緩解率達(dá)到52.2%，中位總生存期延長(zhǎng)至20.3個(gè)月。

圖形摘要

膽管癌治療的困境與挑戰(zhàn)

研究流程圖

膽管癌是起源于膽管上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率在亞洲地區(qū)尤為顯著。大多數(shù)患者初診時(shí)已處于無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移的晚期階段。對(duì)于不可切除的晚期膽管癌患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療是標(biāo)準(zhǔn)一線方案，但其客觀緩解率僅為26.1%，中位總生存期不足一年，療效有限且副作用較大。

近年來(lái)，針對(duì)特定基因突變的靶向藥物為部分患者帶來(lái)了曙光。例如，針對(duì)FGFR2基因融合或重排的靶向藥物培米替尼（pemigatinib）和英菲格拉替尼（infigratinib）已被批準(zhǔn)用于經(jīng)治的膽管癌患者。

然而，F(xiàn)GFR2突變僅在約10%-15%的肝內(nèi)膽管癌患者中出現(xiàn)。這意味著絕大多數(shù)患者無(wú)法從這些精準(zhǔn)靶向藥中獲益，臨床亟需新的有效治療方案。

創(chuàng)新治療方案的設(shè)計(jì)與機(jī)制

研究流程圖

該項(xiàng)研究創(chuàng)新性地采用了局部治療與系統(tǒng)治療相結(jié)合的策略。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)FGFR2無(wú)突變的晚期肝內(nèi)膽管癌患者，設(shè)計(jì)了包含三個(gè)核心組分的方案：

• 局部化療：通過(guò)肝動(dòng)脈灌注化療或藥物洗脫微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，局部灌注吉西他濱。這種給藥方式可以在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生更高的藥物濃度，同時(shí)減少全身性副作用。

• 抗血管生成靶向治療：蘇特吉尼是一種小分子激酶抑制劑，可靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、FGFR1和集落刺激因子1受體。臨床前研究證實(shí)它能夠有效抑制膽管癌的生長(zhǎng)。

• 免疫檢查點(diǎn)抑制劑：卡瑞利珠單抗是一種人源化PD-1單克隆抗體，能夠阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫攻擊能力。

這種組合策略同時(shí)針對(duì)了腫瘤細(xì)胞（局部化療）、腫瘤微環(huán)境（抗血管生成）和機(jī)體免疫系統(tǒng)（PD-1抑制劑），理論上可產(chǎn)生協(xié)同增效的作用。

顯著的臨床療效數(shù)據(jù)

整體治療過(guò)程與腫瘤變化概覽

研究共納入2012年7月至2024年6月期間23例符合條件的晚期肝內(nèi)膽管癌患者。所有患者均接受局部吉西他濱聯(lián)合蘇特吉尼和卡瑞利珠單抗治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

療效結(jié)果顯示：

• 客觀緩解率 達(dá)到52.2%，意味著超過(guò)一半的患者腫瘤縮小達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。

• 疾病控制率 高達(dá)91.3%，表明絕大多數(shù)患者的病情得到有效控制。

• 生存期方面，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月，中位總生存期達(dá)到20.3個(gè)月。

這一療效數(shù)據(jù)相較于傳統(tǒng)化療方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑的中位總生存期約11.7個(gè)月）有了顯著提升，為FGFR2非突變患者群體提供了新的希望。

意向性治療人群的Kaplan-Meier生存分析

可管理的安全性特征

安全性分析顯示，該聯(lián)合治療方案不良事件可控。在23例患者中：78.3%的患者經(jīng)歷了至少一次不良事件。絕大多數(shù)不良事件為1-2級(jí)，主要表現(xiàn)為惡心、頭暈和頭痛等。僅一例患者出現(xiàn)3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)4級(jí)或5級(jí)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

這一安全性特征與卡瑞利珠單抗和蘇特吉尼已知的安全性一致，表明加入局部化療并未顯著增加額外毒性。

研究意義與未來(lái)展望

研究還進(jìn)行了探索性生物標(biāo)志物分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤PD-L1表達(dá)水平與治療反應(yīng)相關(guān)。此外，研究還觀察到一個(gè)有趣現(xiàn)象：所有同時(shí)存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高和腫瘤突變負(fù)荷高的患者均對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)，盡管因樣本量小未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

該研究為晚期FGFR2非突變肝內(nèi)膽管癌患者提供了一種潛在的新標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。隨著該方案進(jìn)入更大規(guī)模的臨床驗(yàn)證階段，未來(lái)有望讓更多膽管癌患者受益。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00555-5

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