靜脈藥物自身給藥長(zhǎng)期以來(lái)被廣泛應(yīng)用于行為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，用以模擬成癮及增強(qiáng)的動(dòng)機(jī)狀態(tài)；然而，該技術(shù)操作難度極高，其應(yīng)用價(jià)值也持續(xù)下降。

基于此，2025年12月5日，范德堡大學(xué)藥理學(xué)系Cody A. Siciliano研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志發(fā)表了“Intranasal cocaine self-administration in male mice”揭示了雄性小鼠的鼻內(nèi)可卡因自身給藥。

在此，作者繞開(kāi)了以往的技術(shù)難題，建立了一種適用于頭部固定雄性小鼠的鼻內(nèi)藥物自身給藥程序。該方法無(wú)需外科手術(shù)技能或植入式導(dǎo)管即可引發(fā)呈劑量和程序依賴性的操作反應(yīng)，并產(chǎn)生較高的血液可卡因濃度。除了在操作簡(jiǎn)便性和表面效度（即更真實(shí)地模擬可卡因使用障礙）方面具有優(yōu)勢(shì)外，本研究還首次展示了非人類(lèi)動(dòng)物能夠自主進(jìn)行鼻腔藥物吸入的行為，這一行為傳統(tǒng)上被認(rèn)為在各類(lèi)物質(zhì)使用中是人類(lèi)獨(dú)有的。

- 清醒小鼠頭部固定裝置 -

圖一 頭部固定小鼠的鼻內(nèi)可卡因自身給藥

研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型鼻內(nèi)給藥裝置用于測(cè)試可卡因能否作為小鼠的“獎(jiǎng)勵(lì)”驅(qū)動(dòng)其主動(dòng)尋求行為。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，小鼠先進(jìn)行四天基線訓(xùn)練，在裝置中按壓操作桿不會(huì)產(chǎn)生任何后果以建立基礎(chǔ)活動(dòng)水平。

隨后，按壓操作桿被設(shè)定為可觸發(fā)鼻內(nèi)給予可卡因（每次4 mg/kg）：前兩天采用“按2次得1次藥”（FR2），后兩天改為“按5次得1次藥”（FR5）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠對(duì)配對(duì)操作桿的按壓顯著增加，說(shuō)明鼻內(nèi)可卡因確實(shí)具有強(qiáng)化作用。

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研究者特別評(píng)估了安全性。多次訓(xùn)練后檢查肺部，未發(fā)現(xiàn)誤吸、炎癥或組織損傷，證明該方法對(duì)呼吸系統(tǒng)安全可靠。進(jìn)一步測(cè)試顯示，當(dāng)每日訓(xùn)練1小時(shí)、劑量從0.1遞增至6.0 mg/kg時(shí)，小鼠的操作行為呈現(xiàn)典型的倒U型劑量–反應(yīng)曲線（即中等劑量最有效）；而在固定劑量（4.0 mg/kg）下，即使將訓(xùn)練延長(zhǎng)至2或3小時(shí)，小鼠仍能持續(xù)穩(wěn)定地按壓操作桿且總攝入量隨時(shí)間線性增加。

這表明，鼻內(nèi)給藥是一種可行、安全且有效的可卡因強(qiáng)化方式，有望推動(dòng)小鼠成癮研究的發(fā)展。

圖二 鼻內(nèi)可卡因給藥有效可靠

為驗(yàn)證鼻內(nèi)給藥裝置是否能讓小鼠有效攝入可卡因，研究人員在小鼠完成一次鼻內(nèi)自身給藥后立即采血，并用高靈敏度的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）檢測(cè)血漿中的可卡因濃度。

結(jié)果顯示，可卡因組小鼠的血藥濃度顯著高于對(duì)照組，甚至超過(guò)常規(guī)靜脈給藥水平，且與人類(lèi)鼻內(nèi)或靜脈使用可卡因后的峰值濃度相當(dāng)；同時(shí)，攝入速率越快，血藥濃度越高。這表明該鼻內(nèi)給藥方案不僅能高效將可卡因遞送入體循環(huán)，其血藥濃度還能真實(shí)反映用藥量和速度，使小鼠達(dá)到類(lèi)似人類(lèi)重度使用的藥物暴露水平，具備良好的模型效度。

圖三 可卡因驅(qū)動(dòng)小鼠主動(dòng)給藥，而非隨機(jī)按壓

接下來(lái)，作者想確認(rèn)小鼠按壓操作桿的行為是否真的由可卡因本身驅(qū)動(dòng)，而不是出于習(xí)慣或?qū)Νh(huán)境線索的反應(yīng)：因?yàn)榧词箾](méi)有獎(jiǎng)勵(lì)，小鼠也常會(huì)亂按壓。為此，他們讓兩組小鼠在相同條件下訓(xùn)練：一組每次按壓獲得鼻內(nèi)可卡因（4 mg/kg），另一組只獲得等量生理鹽水。每天訓(xùn)練3小時(shí)，逐步提高“按壓次數(shù)要求”（從按1次給藥，到按20次才給藥）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：可卡因組小鼠即使任務(wù)越來(lái)越難，依然積極按壓；而生理鹽水組幾乎不按。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，可卡因組在高難度下仍能穩(wěn)定、快速地獲取藥物，而鹽水組的按壓間隔又長(zhǎng)又不規(guī)律。這說(shuō)明，小鼠的行為確實(shí)是由可卡因的獎(jiǎng)賞作用驅(qū)動(dòng)的，而非隨機(jī)或習(xí)慣性動(dòng)作，進(jìn)一步證明該鼻內(nèi)給藥范式能有效支持可卡因的自我攝取行為研究。

圖四 對(duì)鼻內(nèi)可卡因的操作反應(yīng)符合行為經(jīng)濟(jì)學(xué)原理

為了探究小鼠在可卡因攝取上的個(gè)體差異，作者引入了一種常用于人類(lèi)和大鼠的“行為經(jīng)濟(jì)學(xué)”任務(wù)：在一次6小時(shí)訓(xùn)練中，小鼠每次按壓操作桿都能獲得可卡因，但藥物劑量逐步降低，相當(dāng)于“價(jià)格”越來(lái)越高。要維持同樣的攝入量，小鼠就得按得更多。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和人類(lèi)、大鼠類(lèi)似，每只小鼠都表現(xiàn)出典型的“需求曲線”：開(kāi)始時(shí)努力增加以補(bǔ)償藥量減少，但當(dāng)“價(jià)格”太高時(shí)，就放棄維持原有攝入。

這說(shuō)明，小鼠鼻內(nèi)可卡因自身給藥不僅符合跨物種通用的行為經(jīng)濟(jì)學(xué)規(guī)律，還能有效揭示個(gè)體在成癮動(dòng)機(jī)上的差異，為未來(lái)研究成癮易感性提供了可靠且可比的新模型。

總結(jié)

總之，作者開(kāi)發(fā)了一種無(wú)需手術(shù)、操作簡(jiǎn)便的小鼠鼻內(nèi)自身給藥新方法，首次實(shí)現(xiàn)了非人類(lèi)動(dòng)物自主鼻腔攝入可卡因。該模型能引發(fā)劑量依賴的操作行為效果媲美傳統(tǒng)靜脈給藥，且兼容雙光子成像等前沿技術(shù)。由于可卡因在人群中主要通過(guò)鼻吸使用，該方法具有更高的現(xiàn)實(shí)相關(guān)性和轉(zhuǎn)化潛力，并有望拓展至海洛因、苯丙胺等其他經(jīng)鼻濫用藥物。未來(lái)需在雌性小鼠中進(jìn)一步驗(yàn)證，但其為成癮研究提供了更貼近人類(lèi)使用方式的新工具。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65875-w

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