腸道是人體吸收營養(yǎng)物質(zhì)的主要場所，同時(shí)也是許多病毒入侵宿主的首要門戶。腸道病毒如何利用宿主細(xì)胞機(jī)制完成感染，以及這一過程與細(xì)胞本身的生理功能是否存在交集，是病毒學(xué)領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。宿主細(xì)胞的內(nèi)吞作用是物質(zhì)跨膜運(yùn)輸?shù)闹饕緩?，既?fù)責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，也常被病毒“劫持”以進(jìn)入細(xì)胞。然而，調(diào)控這一過程以同時(shí)影響營養(yǎng)吸收和病毒入侵的上游宿主因子尚不明確。

2025年11月22日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院魏偉教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports上發(fā)表題為TREX1 enables viral entry in intestinal epithelia via immunity-independent control of endocytosis的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的DNA核酸外切酶TREX1在腸道上皮細(xì)胞中承擔(dān)著一個(gè)意想不到的新角色：作為內(nèi)吞作用的關(guān)鍵調(diào)控者，不僅促進(jìn)了腸道病毒EV-A71的入侵，還促進(jìn)了細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，并且該功能完全獨(dú)立于TREX1廣為人知的免疫調(diào)控功能。。

TREX1因其能夠降解胞質(zhì)DNA、防止cGAS-STING通路過度激活而引發(fā)的自身免疫反應(yīng)而廣為人知。然而，魏偉團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，在腸道上皮細(xì)胞中敲低TREX1后，雖然腸道病毒71型（EV-A71）的復(fù)制被顯著抑制，但經(jīng)典的I型干擾素通路及相關(guān)干擾素刺激基因（ISGs）卻未被激活。即便進(jìn)一步敲低關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3，病毒復(fù)制的抑制表型依然存在。這一現(xiàn)象表明，TREX1在腸道細(xì)胞中促進(jìn)病毒感染的作用，與其在免疫細(xì)胞中的經(jīng)典功能脫鉤，提示了一種獨(dú)立于先天免疫調(diào)控的全新機(jī)制。

為了揭示這一非經(jīng)典機(jī)制，研究人員對病毒感染過程進(jìn)行了逐步解析。他們發(fā)現(xiàn)，TREX1的缺失并不影響病毒顆粒附著在細(xì)胞表面，而是特異性地阻斷了病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的內(nèi)化（Internalization） 步驟。隨后的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析將目光引向了網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞（Clathrin-Mediated Endocytosis, CME） 通路。在TREX1敲低的細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)包括WASF1、EPS15、SCYL2在內(nèi)的CME關(guān)鍵基因簇的表達(dá)水平顯著下調(diào)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，下調(diào)WASF1是執(zhí)行該功能的一個(gè)核心效應(yīng)分子：單獨(dú)敲低WASF1足以模擬TREX1缺失導(dǎo)致的病毒進(jìn)入障礙，而在TREX1缺失的背景下回補(bǔ)WASF1，則能有效恢復(fù)病毒的入侵和復(fù)制。由此，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一條 “TREX1-WASF1-CME” 的全新軸路，專門調(diào)控病毒在腸道細(xì)胞中的入侵。進(jìn)一步的，研究團(tuán)隊(duì)利用熒光標(biāo)記的葡聚糖、轉(zhuǎn)鐵蛋白和表皮生長因子進(jìn)行內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TREX1的缺失或藥理學(xué)抑制，同樣會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腸道細(xì)胞對這些物質(zhì)的攝取能力。這表明，TREX1調(diào)控的內(nèi)吞機(jī)器是病毒入侵和營養(yǎng)吸收共用的“分子通道”。

研究的臨床關(guān)聯(lián)性進(jìn)一步體現(xiàn)在對疾病相關(guān)TREX1突變體的研究中。與Aicardi-Goutières綜合征相關(guān)的催化突變體D18N，以及與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的突變體A247P和G306A，均無法恢復(fù)TREX1缺失細(xì)胞的內(nèi)吞功能、營養(yǎng)吸收能力和病毒易感性。這提示我們，攜帶這些突變的患者可能不僅遭受免疫系統(tǒng)失調(diào)的困擾，其腸道屏障功能和營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)也可能存在潛在隱患。基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)評估了靶向TREX1的抗病毒策略。他們發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑TREX1-IN-1能夠高效阻斷EV-A71在多種腸道細(xì)胞模型和原代腸道上皮細(xì)胞中的感染，且不引發(fā)免疫反應(yīng)，展現(xiàn)出良好的宿主靶向抗病毒治療潛力。

總而言之，魏偉團(tuán)隊(duì)此項(xiàng)研究的重要發(fā)現(xiàn)在于，將人們對于TREX1的認(rèn)知從其經(jīng)典的“免疫守衛(wèi)者”角色，拓展到了一個(gè)全新的“腸道細(xì)胞內(nèi)吞作用調(diào)度員”角色。該研究首次在分子層面揭示了病毒入侵與宿主營養(yǎng)吸收在腸道上皮細(xì)胞中共享的同一套分子機(jī)器及其上游調(diào)控機(jī)制。這不僅為理解腸道病毒的致病機(jī)理提供了新視角，為TREX1突變相關(guān)疾病的復(fù)雜臨床表現(xiàn)提供了新的解釋，更重要的是，鑒定出的TREX1-WASF1-CME軸及其抑制劑，為開發(fā)廣譜、安全的“宿主導(dǎo)向”抗腸道病毒藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

吉林大學(xué)魏偉教授為該論文的獨(dú)立通訊作者。吉林大學(xué)劉喜澤博士為第一作者（現(xiàn)已入職南華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）。浙江大學(xué)于曉方教授、吉林大學(xué)郭浩然教授、張麗麗教授等對本課題的完成提供了大力支持。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金、教育部器官再造與移植教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題等項(xiàng)目支持。