在對(duì)抗乳腺癌的漫長(zhǎng)征程中，激素受體陽(yáng)性乳腺癌作為最常見(jiàn)的亞型，長(zhǎng)期以來(lái)依賴(lài)內(nèi)分泌治療作為核心手段。然而，耐藥性的出現(xiàn)常常導(dǎo)致內(nèi)分泌治療失敗，使患者陷入病情復(fù)發(fā)的困境。近日，邁阿密大學(xué)Sylvester綜合癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)揭示了耐藥性形成的關(guān)鍵機(jī)制，并提出了一種三重藥物組合療法，為克服這一難題帶來(lái)了新的希望。研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)表于

Science Translational Medicine

研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的特定免疫細(xì)胞在內(nèi)分泌耐藥的形成過(guò)程中起著核心作用。在他莫昔芬治療耐藥的乳腺癌患者腫瘤組織中，一類(lèi)表達(dá)CD163和PD-L1蛋白的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞亞型顯著增多。這些細(xì)胞如同癌細(xì)胞的“保鏢”，通過(guò)多種機(jī)制幫助腫瘤抵御藥物的攻擊。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示，癌細(xì)胞通過(guò)分泌信號(hào)分子DLL1，激活CCR3/CCL7通路，從而招募巨噬細(xì)胞聚集于腫瘤區(qū)域。這些被招募的巨噬細(xì)胞不僅幫助維持腫瘤干細(xì)胞的活性——這一細(xì)胞群被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的關(guān)鍵，還會(huì)導(dǎo)致具有殺傷功能的CD8? T細(xì)胞耗竭，削弱機(jī)體的免疫應(yīng)答。臨床樣本分析顯示，腫瘤中DLL1高表達(dá)及PD-L1陽(yáng)性巨噬細(xì)胞的富集均與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種創(chuàng)新的三重聯(lián)合療法：同時(shí)使用抗DLL1抗體、抗PD-L1抗體及低劑量他莫昔芬。在臨床前研究中，這一療法展現(xiàn)出顯著效果，不僅成功縮小了腫瘤體積，減少了腫瘤干細(xì)胞數(shù)量，還重塑了腫瘤微環(huán)境，使其從免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣诳鼓[瘤免疫的狀態(tài)。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)在小鼠模型和癌癥患者來(lái)源的組織外植體模型中均得到驗(yàn)證，進(jìn)一步支持了其潛在的臨床可行性。

圖片來(lái)源：123RF

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞中DLL1高表達(dá)與PD-L1陽(yáng)性巨噬細(xì)胞共存的特征，可能成為預(yù)測(cè)內(nèi)分泌耐藥的重要生物標(biāo)志物，有助于實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的患者分層與治療決策。不過(guò)，科學(xué)家們也強(qiáng)調(diào)，相關(guān)療法仍需經(jīng)過(guò)更多驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)與早期臨床試驗(yàn)，方可真正進(jìn)入臨床實(shí)踐。

總體而言，該研究的意義不僅在于揭示了乳腺癌耐藥的新機(jī)制，更在于推動(dòng)了治療理念的轉(zhuǎn)變——從單一的癌細(xì)胞靶向，邁向?qū)δ[瘤生態(tài)系統(tǒng)的整體干預(yù)。這一融合免疫調(diào)節(jié)與內(nèi)分泌治療的新策略，為難治性乳腺癌患者帶來(lái)了新的希望，也為未來(lái)腫瘤治療研究開(kāi)辟了新的方向。隨著更多研究的深入，我們期待乳腺癌將從“可治療”邁向“可長(zhǎng)期控制”，為患者帶來(lái)更加持久的生命曙光。

參考資料：

[1] Shailesh Singh et al., DLL1-responsive PD-L1+ tumor-associated macrophages promote endocrine resistance in breast cancer. Sci. Transl. Med. (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6207

[2] Study: Macrophage “bodyguard” disruptors could change breast cancer treatment by helping to overcome endocrine resistance. Retrieved November 7, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1104442

[3] New Study Reveals How Targeting Macrophage “Bodyguard” Cells May Overcome Endocrine Resistance in Breast Cancer Treatment. Retrieved November 7, 2025 from https://scienmag.com/new-study-reveals-how-targeting-macrophage-bodyguard-cells-may-overcome-endocrine-resistance-in-breast-cancer-treatment/

[4] Macrophage-Blocking Antibodies Help Overcome Breast Cancer Endocrine Resistance. Retrieved November 7, 2025 from https://www.genengnews.com/topics/cancer/macrophage-blocking-antibodies-help-overcome-breast-cancer-endocrine-resistance/

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