一、急性胰腺炎概述

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一種胰腺炎癥性疾病。該病的發(fā)生通常與膽結(jié)石移位或長期中度至重度飲酒有關(guān)。大多數(shù)急性胰腺炎發(fā)作不會引發(fā)并發(fā)癥，多數(shù)患者通過簡單的醫(yī)療護理即可完全康復。輕度急性胰腺炎通常只需支持性治療就能緩解，治療內(nèi)容僅包括病情監(jiān)測、使用止痛藥以及靜脈輸注液體和電解質(zhì)。然而，有一小部分患者會發(fā)展為重癥急性胰腺炎，病情更為嚴重，需要加強醫(yī)療護理。這是因為重癥急性胰腺炎會導致較高的發(fā)病率和死亡率，主要原因在于多器官功能衰竭，以及腸道菌群移位引發(fā)的壞死組織繼發(fā)感染。因此，重癥急性胰腺炎患者必須在重癥監(jiān)護室接受密切監(jiān)測。

在未致命的情況下，急性胰腺炎發(fā)作呈自限性病程，隨后胰腺組織會完全再生。這是因為胰腺腺泡細胞具備抵御細胞損傷、阻止疾病進一步發(fā)展的能力，部分原因是其能激活一種急性期反應 —— 該反應的特征是胰腺基因表達發(fā)生大量且可逆的改變（參考文獻 1）。事實上，在急性期反應中，急性期反應基因和部分應激基因表達上調(diào)，而編碼分泌酶的基因以及分化標志物基因則同時表達下調(diào)（參考文獻 2）。多種細胞類型參與外分泌胰腺的修復與再生過程，這一過程幾乎在損傷發(fā)生時便立即啟動。

重要的是，參與胰腺再生的細胞不僅包括腺泡細胞，還包括導管上皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等炎癥細胞，以及負責暫時性纖維化的胰腺星狀細胞。胰腺再生的發(fā)生是多種參與細胞生長和分化的信號通路協(xié)同激活的結(jié)果。其中最重要的信號通路包括：Wnt/β- 連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路，在再生過程中主要影響細胞生長而非分化； Notch、 Hedgehog 和 Hippo 信號通路，它們在抑制慢性炎癥和維持腺泡細胞特性方面發(fā)揮作用；還有表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）信號通路，該通路參與持續(xù)性的腺泡 - 導管轉(zhuǎn)分化過程。

二、急性胰腺炎的疼痛治療與嗎啡的應用爭議

急性胰腺炎最主要的癥狀是腹痛，疼痛部位通常在中上腹或右上腹，大多數(shù)患者的疼痛還會放射至腰背部或右肩部。急性胰腺炎引起的疼痛通常劇烈且持續(xù)，因此需要有效的治療手段。阿片類藥物，尤其是嗎啡，可能是治療急性胰腺炎疼痛的合適選擇。與其他鎮(zhèn)痛方案相比，嗎啡能夠減少額外鎮(zhèn)痛藥物的使用需求，這在臨床上可能是一個切實的優(yōu)勢。

然而，近年來，阿片類藥物用于治療急性胰腺炎患者的效果并不理想，因為長期以來，人們認為全身使用阿片類藥物（尤其是嗎啡）會導致奧迪括約肌功能障礙（參考文獻 3、4）。盡管如此，包括精密薈萃分析在內(nèi)的多項研究表明，尚無明確證據(jù)顯示嗎啡對急性胰腺炎的病程存在顯著負面影響（參考文獻 5 - 9）。在此背景下，臨床上對于嗎啡是否會對急性胰腺炎的病情發(fā)展產(chǎn)生有害影響仍存在爭議。

三、巴拉斯團隊關(guān)于嗎啡與急性胰腺炎的研究結(jié)果

在近期的一項研究中，巴拉斯及其團隊發(fā)表了一項針對小鼠的研究成果，他們深入分析了在急性胰腺炎病程中使用嗎啡所產(chǎn)生的后果（參考文獻 10）。該研究明確發(fā)現(xiàn)，對實驗性誘導急性胰腺炎的小鼠使用嗎啡治療，會加重疾病嚴重程度，具體表現(xiàn)為胰腺壞死程度加劇，以及胰腺和肺部中性粒細胞浸潤增多。出人意料的是，研究作者還指出，嗎啡治療會增加急性胰腺炎引發(fā)的腸道通透性，導致細菌移位并擴散至所研究的器官（如腸系膜淋巴結(jié)、肝臟和肺部）。最后但同樣重要的是，嗎啡治療會延遲巨噬細胞浸潤、胰腺組織中部分細胞因子和趨化因子的表達，同時也會延遲胰腺再生（見圖 1）。換句話說，作者提供了充分的證據(jù)表明，至少在實驗性誘導的小鼠急性胰腺炎模型中，嗎啡治療會加重急性胰腺炎的嚴重程度，并延緩疾病的緩解和胰腺的再生。

圖 1對實驗性誘導急性胰腺炎的小鼠使用嗎啡治療會加重疾病嚴重程度。嗎啡治療會導致胰腺壞死程度加劇、胰腺和肺部中性粒細胞浸潤增多；會增加急性胰腺炎引發(fā)的腸道通透性，導致細菌移位和全身擴散；會延遲巨噬細胞浸潤、部分細胞因子和趨化因子的表達；還會延遲胰腺再生。

四、研究的意義與未來研究方向

巴拉斯及其團隊的研究報告（參考文獻 10）揭示了嗎啡治療對急性胰腺炎病情發(fā)展的一些此前未被發(fā)現(xiàn)的影響，這些影響應在未來的臨床研究中予以考慮。盡管目前尚無證據(jù)表明，與使用其他鎮(zhèn)痛方案相比，使用阿片類藥物會增加急性胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生風險或?qū)е赂鼑乐嘏R床事件的出現(xiàn)，但未來的研究必須著重設計納入更多患者的臨床試驗，并衡量對臨床決策具有重要意義的相關(guān)結(jié)果，例如疼痛強度降低的患者數(shù)量、單器官或多器官功能衰竭的發(fā)生情況以及胰腺再生狀況。最后，還需要開展縱向臨床試驗，以確定使用嗎啡是否會增加急性胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生風險以及相關(guān)不良事件的發(fā)生幾率。

參考文獻（詳細列表）

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2.約萬納（Iovanna）JL、勒謝納?德拉波特（Lechene de la Porte）P、達戈恩（Dagorn）JC 著《急性胰腺炎后胰腺再生過程中與去分化和細胞增殖相關(guān)的基因表達》，《胰腺》雜志，1992 年；7：712 - 718.

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7.孟（Meng）W、袁（Yuan）J、張（Zhang）C 等著《腸外鎮(zhèn)痛藥用于急性胰腺炎疼痛緩解的系統(tǒng)綜述》，《胰腺病學》雜志，2013 年；13：201 - 206.

8.湯普森（Thompson）DR 著《麻醉性鎮(zhèn)痛藥對奧迪括約肌的影響：相關(guān)數(shù)據(jù)綜述及其在胰腺炎治療中的臨床意義》，《美國胃腸病學雜志》，2001 年；96：1266 - 1272.

9.霍普頓（Hopton）D 著《氫溴酸非那佐辛（Narphen）與硫酸嗎啡治療急性腹痛患者鎮(zhèn)痛效果的雙盲臨床試驗》，《 Gut 》雜志，1971 年；12：51 - 54.

10.巴拉斯（Barlass）U、杜塔（Dutta）R、奇馬（Cheema）H 等著《嗎啡加重小鼠急性胰腺炎模型病情并阻礙胰腺再生》，《 Gut 》雜志，2017 年 。

文章來源：https://tcr.amegroups.org/article/view/15778/html

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