編者按：過(guò)去的2024年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了超過(guò)60款創(chuàng)新療法和疫苗。作為創(chuàng)新賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過(guò)獨(dú)特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來(lái)突破性創(chuàng)新療法。根據(jù)PDUFA的目標(biāo)日期，預(yù)計(jì)2025年12月，美國(guó)FDA將對(duì)8款創(chuàng)新藥物的批準(zhǔn)做出監(jiān)管決定，本文將對(duì)這些療法進(jìn)行相關(guān)介紹。

▲12月美國(guó)FDA可能批準(zhǔn)的新藥（點(diǎn)擊可見(jiàn)大圖）

活性成分：Lerodalcibep

適應(yīng)癥：原發(fā)性高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）

公司名稱：LIB Therapeutics

Lerodalcibep是一種PCSK9靶向抑制劑，具有長(zhǎng)期常溫穩(wěn)定性，開(kāi)發(fā)目的是為患者提供一種更便捷、每月一次、可自行皮下注射的治療方案。從分子類型來(lái)說(shuō)，Lerodalcibep是一種小結(jié)合蛋白（SBP），其PCSK9靶向結(jié)合域?yàn)橐环N經(jīng)過(guò)工程化設(shè)計(jì)的多肽，能夠以亞納摩爾級(jí)別的高親和力與人類PCSK9蛋白結(jié)合。此外，通過(guò)與人血清白蛋白（HSA）的融合，lerodalcibep顯著延長(zhǎng)其血漿半衰期，可達(dá)12-15天。

2024年12月，LIB Therapeutics宣布已向美國(guó)FDA提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA），尋求批準(zhǔn)lerodalcibep用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以治療ASCVD患者，以及具有極高或高ASCVD風(fēng)險(xiǎn)或原發(fā)性高脂血癥（包括雜合子和純合子家族性高膽固醇血癥，HeFH/HoFH）患者。

Lerodalcibep的BLA得到了一項(xiàng)包含2900名患者的開(kāi)發(fā)計(jì)劃（名為L(zhǎng)IBerate）的支持，其中包括五項(xiàng)全球性3期注冊(cè)性研究。這些研究中包含了超過(guò)2300名在最大耐受劑量的他汀類及其他口服藥物治療下仍需要進(jìn)一步降低LDL-C的患者。LIBerate研究評(píng)估了lerodalcibep在心血管疾?。–VD）患者或具有極高及高CVD風(fēng)險(xiǎn)患者中的安全性和有效性，包括HeFH和HoFH患者。在這些關(guān)鍵性注冊(cè)研究中，患者接受每月一次lerodalcibep的治療，最長(zhǎng)治療時(shí)間為52周。此外，超過(guò)2400名患者繼續(xù)參與為期72周的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)（OLE）。

此前公布的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)顯示：

在開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的額外72周治療期間，與基線相比，患者LDL-C水平的降低幅度始終超過(guò)60%（P<0.0001），且無(wú)減弱趨勢(shì)，包括那些接受lerodalcibep治療超過(guò)2年的患者。超過(guò)90%的患者實(shí)現(xiàn)了LDL-C從基線減少≥50%的目標(biāo)，并達(dá)到新的更低LDL-C水平目標(biāo)值，即<55 mg/dL，包含那些患有CVD或具有極高CVD風(fēng)險(xiǎn)的患者。

活性成分：Etripamil

適應(yīng)癥：陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（PSVT）

公司名稱：Milestone Pharmaceuticals

Etripamil是一種速效非二氫吡啶類L型鈣通道阻滯劑（CCB），由Milestone Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)用于治療PSVT和其他心律失常。作為一款鼻噴霧劑，etripamil鼻噴霧劑可由患者隨時(shí)隨地自行給藥，有望將目前在急診才能獲得的治療方式轉(zhuǎn)移至家中，為患者提供更加快速的治療方法。2021年5月，箕星藥業(yè)與Milestone公司達(dá)成獨(dú)家，獲得在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化etripamil的獨(dú)家權(quán)益。

3期JX02002臨床研究結(jié)果顯示，JX02002研究達(dá)到了方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，使用etripamil的患者在給藥后的30分鐘內(nèi)，PSVT轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的時(shí)間方面具有顯著優(yōu)效性（HR=3.002；p=0.0005）?？傮w而言，治療期出現(xiàn)的不良事件在etripamil治療組和安慰劑組之間無(wú)顯著差異。尤為值得注意的是，在etripamil給藥后24小時(shí)內(nèi)未觀察到任何嚴(yán)重不良事件。

活性成分：Reproxalap

適應(yīng)癥：干眼癥（DED）

公司名稱：艾伯維（AbbVie）、Aldeyra Therapeutics

Reproxalap是一款潛在“first-in-class”的在研小分子活性醛抑制劑。活性醛含量會(huì)在眼部或系統(tǒng)性發(fā)炎時(shí)上升，造成眼睛發(fā)炎、淚水分泌降低、眼睛發(fā)紅以及改變淚水內(nèi)脂質(zhì)組成，許多干眼癥患者具有較高的活性醛含量。

去年8月，該公司宣布reproxalap在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、載體對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，在改善眼部不適的主要終點(diǎn)方面，reproxalap在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于載體（P=0.004）。在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，患者在進(jìn)入干眼室（dry eye chamber，一個(gè)讓患者更容易出現(xiàn)干眼癥狀的不良環(huán)境）前被給予載體（不含有效成分的藥品），符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者隨后被隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)下一階段，在進(jìn)入干眼室前接受reproxalap或載體。在隨機(jī)分配的132名患者中，66名患者接受了reproxalap治療，66名患者接受了載體。主要終點(diǎn)是在干眼室中從80到100分鐘的眼部不適。試驗(yàn)結(jié)果顯示接受reproxalap治療的患者眼部不適顯著降低。

活性成分：Depemokimab

適應(yīng)癥：嗜酸性粒細(xì)胞哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病

公司名稱：GSK

Depemokimab是一款在研白細(xì)胞介素-5（IL-5）靶向的超長(zhǎng)效生物制品。Depemokimab能夠與IL-5以高親和力結(jié)合，以每六個(gè)月給藥一次的頻率用以治療重度哮喘患者。IL-5是2型炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞因子。超過(guò)80%的嚴(yán)重哮喘患者的病情是由2型炎癥引起的，患者具有嗜酸性粒細(xì)胞水平升高特征，且其病情惡化不可預(yù)測(cè)。

今年3月，GSK宣布美國(guó)FDA已受理depemokimab用于兩項(xiàng)適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)。包括作為附加維持療法，用以治療12歲及以上具2型炎癥特征（以血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為標(biāo)志）的成人和青少年哮喘患者，這些患者接受中至高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS）聯(lián)合另一種哮喘控制藥物治療；以及作為附加維持療法，用以治療伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎（CRSwNP）成人患者，這些患者的病情控制不佳。該申請(qǐng)的PDUFA日期為2025年12月16日。根據(jù)新聞稿，如果獲批，depemokimab將成為僅須每6個(gè)月給藥一次的首個(gè)獲批超長(zhǎng)效生物制品。值得一提的是，該療法曾獲行業(yè)媒體Evaluate評(píng)估為有望在2025年獲批上市的。

此次提交的申請(qǐng)主要基于SWIFT和ANCHOR項(xiàng)目的積極數(shù)據(jù)。SWIFT-1和SWIFT-2臨床3期試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)達(dá)主要終點(diǎn)，depemokimab可顯著降低嚴(yán)重哮喘患者的哮喘發(fā)作達(dá)54%（RR=0.46，95% CI：0.36–0.59，p<0.001），這些患者具有2型炎癥特征（以血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為標(biāo)志）。此外，試驗(yàn)亦達(dá)成次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，患者需要住院或急診救治的臨床顯著惡化減少達(dá)72%（HR=0.28，95% CI：0.13–0.61，p=0.002）。

活性成分：Narsoplimab

適應(yīng)癥：造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）

公司名稱：Omeros

Narsoplimab（又名OMS721）是一種靶向MASP-2的全人源單克隆抗體，MASP-2作為補(bǔ)體凝集素途徑的效應(yīng)酶，是一個(gè)創(chuàng)新的促炎性蛋白靶點(diǎn)。值得注意的是，抑制MASP-2已被證實(shí)能保留抗體依賴性經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑的完整功能，該途徑是獲得性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。FDA已授予該藥物針對(duì)TA-TMA的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。歐洲藥品管理局（EMA）也已批準(zhǔn)其用于造血干細(xì)胞移植治療的孤兒藥資格。

Omeros所提交的BLA包含一組主要分析數(shù)據(jù)，比較了narsoplimab治療組患者與外部TA-TMA患者對(duì)照組的總生存期。分析結(jié)果顯示，narsoplimab治療可顯著改善患者的生存狀況，該療效差異同時(shí)具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，申報(bào)資料還補(bǔ)充了來(lái)自O(shè)meros的擴(kuò)大可及性項(xiàng)目的臨床數(shù)據(jù)，涵蓋接受narsoplimab治療的成人和兒童TA-TMA患者的生存數(shù)據(jù)。

活性成分：Aficamten

適應(yīng)癥：梗阻性肥厚型心肌病（HCM）

公司名稱：Cytokinetics

Aficamten是一種在研、潛在“best-in-class”的選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑。Aficamten旨在減少每個(gè)心動(dòng)周期中活躍的肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白交聯(lián)橋數(shù)量，從而抑制與HCM相關(guān)的心肌過(guò)度收縮。在臨床前模型中，aficamten通過(guò)直接結(jié)合心肌肌球蛋白上一個(gè)獨(dú)特的選擇性變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)來(lái)降低心肌收縮力，從而阻止肌球蛋白進(jìn)入力產(chǎn)生狀態(tài)。Aficamten曾獲得美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療有癥狀的梗阻性HCM。

2024年12月，Cytokinetics公司宣布美國(guó)FDA已接受其為aficamten遞交的NDA，用于治療HCM，PDUFA日期設(shè)定為2025年12月26日。值得一提的是，這款創(chuàng)新療法被行業(yè)媒體Evaluate列為值得關(guān)注的。

該申請(qǐng)基于關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)SEQUOIA-HCM結(jié)果的支持。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，aficamten治療24周顯著提高了患者的運(yùn)動(dòng)能力。通過(guò)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）測(cè)得的峰值氧氣攝取量（pVO2）與基線相比，在aficamten治療組增加了1.8 ml/kg/min，而安慰劑組為0.0 ml/kg/min。此外，接受aficamten治療的患者在10個(gè)預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn)中，均觀察到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在aficamten組和安慰劑組中的發(fā)生率分別為5.6%和9.3%。SEQUOIA-HCM的進(jìn)一步分析顯示，aficamten治療同時(shí)改善了心臟結(jié)構(gòu)、功能和生物標(biāo)志物，而且未對(duì)收縮功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

活性成分：Relacorilant

適應(yīng)癥：內(nèi)源性高皮質(zhì)醇癥（庫(kù)欣綜合征）

公司名稱：Corcept Therapeutics

Relacorilant是一款口服、潛在“first-in-class”的選擇性糖皮質(zhì)激素受體（GR）拮抗劑，通過(guò)與GR結(jié)合而非與體內(nèi)其他激素受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇活性。該療法已獲FDA和歐盟委員會(huì)分別授予用于治療高皮質(zhì)醇癥的孤兒藥資格，并被歐盟委員會(huì)授予治療卵巢癌的孤兒藥資格。

2025年3月，Corcept Therapeutics宣布美國(guó)FDA已接受其為relacorilant遞交的NDA，用于治療內(nèi)源性高皮質(zhì)醇癥，又名庫(kù)欣綜合征（Cushing’s syndrome）。FDA預(yù)計(jì)在今年12月30日之前完成審評(píng)。新聞稿指出，relacorilant有潛力成為庫(kù)欣綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療。

這項(xiàng)NDA是基于關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)GRACE的積極結(jié)果，來(lái)自3期臨床試驗(yàn)GRADIENT及其長(zhǎng)期擴(kuò)展試驗(yàn)的確認(rèn)性證據(jù)，以及針對(duì)高皮質(zhì)醇癥的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。此前發(fā)布的GRADIENT試驗(yàn)結(jié)果顯示，有高血壓的患者接受relacorilant治療后，在22周時(shí)其平均收縮壓較基線下降6.6?mmHg（p=0.012），達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，而接受安慰劑的患者僅下降2.1?mmHg。

此外，GRADIENT試驗(yàn)中接受relacorilant治療的患者在22周時(shí)其體重出現(xiàn)了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善，安慰劑調(diào)整后體重下降3.9公斤（p=0.0001），同時(shí)內(nèi)臟脂肪質(zhì)量和體積也分別獲得改善，均優(yōu)于接受安慰劑治療的患者。

活性成分：Zoliflodacin

適應(yīng)癥：單純性淋病

公司名稱：Innoviva Specialty Therapeutics

Zoliflodacin是一款潛在“first-in-class”的spiropyrimidinetrione類口服抗生素，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。它能抑制一種名為II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的關(guān)鍵細(xì)菌酶，這種酶對(duì)細(xì)菌的功能和繁殖至關(guān)重要。既往的體外研究表明，它對(duì)淋病奈瑟菌的多重耐藥菌株（包括對(duì)頭孢曲松和阿奇霉素耐藥的菌株）具有活性，而且不會(huì)與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性。

2025年6月，Innoviva Specialty Therapeutics宣布，美國(guó)FDA已受理其為zoliflodacin提交的NDA，用于治療成人及12歲以上兒童的單純性淋病。該申請(qǐng)的PDUFA目標(biāo)日期定為2025年12月15日。根據(jù)新聞稿，如獲批準(zhǔn)，該藥將成為數(shù)十年來(lái)首個(gè)用于治療淋病的新型抗生素，為當(dāng)前耐藥性日益嚴(yán)峻的感染治療提供全新選擇。

FDA此次受理該NDA是基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)支持，這些試驗(yàn)是在與全球抗菌藥物研發(fā)伙伴關(guān)系（GARDP）合作框架下完成的。其中，關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單次口服zoliflodacin在治療泌尿生殖道淋病感染方面，在微生物治愈率上不劣于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案（單次肌肉注射500毫克頭孢曲松加口服1克阿奇霉素）。此外，試驗(yàn)中zoliflodacin整體耐受性良好，未觀察到嚴(yán)重不良事件或死亡報(bào)告。

參考資料：

各公司官網(wǎng)

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