間斷禁食是一類深受減肥人群喜愛(ài)的飲食方式，它需要執(zhí)行者嚴(yán)格控制進(jìn)食的時(shí)間，比如一天之中只在10小時(shí)、8小時(shí)的窗口內(nèi)攝入食物。一些已有的研究數(shù)據(jù)顯示，堅(jiān)持間斷禁食可以幫助調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝，從而更有效地減輕體重。除此之外，間斷禁食也與多器官功能的改善相關(guān)。

過(guò)往研究表明，禁食24小時(shí)后，肌肉中就會(huì)出現(xiàn)線粒體自噬結(jié)構(gòu)，這也與禁食的健康益處有關(guān)。但具體哪些分子在禁食狀態(tài)下介導(dǎo)了線粒體自噬仍是一個(gè)謎。

圖片來(lái)源：123RF

近日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英團(tuán)隊(duì)在《自然》（

Nature

研究中，作者首先使用了一種模擬輕度饑餓的培養(yǎng)液處理細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的線粒體質(zhì)量下降了，但這并非因?yàn)榫€粒體生成減少，而是因?yàn)樽允蓹C(jī)制被激活了。這一點(diǎn)與過(guò)去發(fā)現(xiàn)的結(jié)果類似。

然而，令研究者意外的是，AMPK 和 mTOR 這兩個(gè)公認(rèn)的“細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)感知”通路并沒(méi)有產(chǎn)生顯著反應(yīng)。這意味著，有一條全新的、不為人知的信號(hào)通路在暗中指揮。

通過(guò)質(zhì)譜分析，研究團(tuán)隊(duì)將目光鎖定在細(xì)胞質(zhì)的乙酰輔酶A身上。

乙酰輔酶A是細(xì)胞代謝的核心樞紐，它連接著糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝。在經(jīng)典的認(rèn)知中，它主要通過(guò)作為蛋白質(zhì)乙?；牡孜飦?lái)影響細(xì)胞功能。然而，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下，那些發(fā)生線粒體自噬的細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的乙酰輔酶A水平顯著下降了。

如果人為使用抑制劑降低細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A的水平，即使在不饑餓的情況下，也能成功誘導(dǎo)線粒體自噬；反過(guò)來(lái)，在饑餓時(shí)額外補(bǔ)充乙酸（能在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A），那么饑餓誘導(dǎo)的線粒體自噬就會(huì)被有效遏制。

這表明，乙酰輔酶A的下降，是啟動(dòng)線粒體自噬通路的關(guān)鍵信號(hào)指示。但細(xì)胞又是如何“讀取”這個(gè)信號(hào)的呢？

為了找到執(zhí)行這一任務(wù)的受體，研究人員進(jìn)行了一次大規(guī)模的基因篩選。在海量基因中，

NLRX1

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在NLRX1功能缺陷的細(xì)胞中，無(wú)論是通過(guò)饑餓還是藥物抑制乙酰輔酶A生成，都無(wú)法成功誘導(dǎo)線粒體自噬。在

NLRX1

分析實(shí)驗(yàn)顯示，NLRX1蛋白的LRR結(jié)構(gòu)域形成了一個(gè)特殊的“口袋”。乙酰輔酶A能夠直接插入這個(gè)“口袋”，與NLRX1特異性結(jié)合。當(dāng)饑餓導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A水平下降時(shí)，已經(jīng)結(jié)合的乙酰輔酶A從NLRX1上脫落。這會(huì)使NLRX1蛋白發(fā)生寡聚化，并后續(xù)啟動(dòng)線粒體自噬。

這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了禁食益處的深層機(jī)制，也為癌癥治療提供新見(jiàn)解。例如，研究還發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在接觸KRAS抑制劑時(shí)，能主動(dòng)降低乙酰輔酶A的水平，從而激活了NLRX1介導(dǎo)的線粒體自噬。這相當(dāng)于癌細(xì)胞在藥物攻擊下啟動(dòng)的“自救程序”：通過(guò)清理線粒體，減少了活性氧等有害物質(zhì)的產(chǎn)生，降低了氧化應(yīng)激，從而頑強(qiáng)地存活下來(lái)。這一發(fā)現(xiàn)有望為KRAS突變腫瘤治療帶來(lái)新的啟示。

參考資料：

[1] Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。