默克近日在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)2025年科學(xué)會(huì)議上公布了其降膽固醇口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate（舊稱MK-0616）的3期試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果（摘要編號(hào)#4391578），其結(jié)果顯示該藥能夠有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，且安全性也與安慰劑相當(dāng)。這些數(shù)據(jù)使該藥有望成為首個(gè)獲準(zhǔn)上市的口服PCSK9抑制劑。

盡管目前已有他汀類藥物和注射用PCSK9抑制劑等降脂療法，但大多數(shù)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者仍未能達(dá)到其LDL-C目標(biāo)值。試驗(yàn)性藥物enlicitide旨在阻斷PCSK9蛋白與低密度脂蛋白（LDL）受體的相互作用，其作用靶點(diǎn)與現(xiàn)有PCSK9抑制劑相同，但該藥物為每日口服片劑。

關(guān)鍵性3期CORALreef Lipids試驗(yàn)結(jié)果

會(huì)議上公布的這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵性3期CORALreef Lipids試驗(yàn)在14個(gè)國(guó)家的168個(gè)中心招募了2912名患有或有患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)的成年人。該隊(duì)列以白種人（54%）和亞裔（26%）為主，平均年齡為63歲，其中39%為女性。

受試者要么曾發(fā)生過(guò)心肌梗死或中風(fēng)，要么首次發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)為中高危。幾乎所有受試者（97%）都有他汀類藥物治療史，盡管接受了至少中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度的他汀類藥物治療，但LDL-C水平均高于建議閾值；26%的受試者同時(shí)服用依折麥布。

受試者按2:1的比例隨機(jī)分組，分別接受Enlicitide 20mg每日一次（n=1935）或安慰劑（n=969）治療，持續(xù)52周。

24周后，接受Enlicitide治療的患者LDL-C水平較安慰劑組降低了55.8%。在排除生物學(xué)上不合理的LDL值后進(jìn)行的重新分析中，24周時(shí)LDL-C水平的降低幅度進(jìn)一步增加至59.7%，52周時(shí)則達(dá)到52.4%。在2025年AHA年會(huì)上展示的圖表顯示，治療期間平均LDL-C水平較起始顯著下降，且降低效果在52周內(nèi)似乎持續(xù)存在。

Enlicitide還顯著降低了其他致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)：非高密度脂蛋白膽固醇降低53.4%；載脂蛋白B降低50.3%；脂蛋白(a)降低28.2%。

該研究還表明，在第24周，接受enlicitide治療的患者中有67.5%達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的嚴(yán)格目標(biāo)，即LDL-C降低至少50%且LDL-C<55mg/dL(1.42mmol/L)，而安慰劑組只有1.2%達(dá)到這一目標(biāo)。

Enlicitide的安全性與安慰劑相似。Enlicitide組和安慰劑組在任何不良事件(AE)、嚴(yán)重不良事件或死亡的發(fā)生率方面均無(wú)明顯差異。因不良事件而終止治療的比例較低，Enlicitide組(3.1%)和安慰劑組(4.1%)的比例相似。

3期CORALreef HeFH試驗(yàn)結(jié)果

在AHA2025上，默克公司還報(bào)告了另一項(xiàng)名為CORALreef HeFH的積極3期試驗(yàn)，該試驗(yàn)在雜合子家族性高膽固醇血癥患者中進(jìn)行，這是一種以LDL-C升高為特征的遺傳疾病。在這項(xiàng)研究中，在第24周，Enlicitide顯示與安慰劑相比，LDL-C降低了59.4%。該研究中幾乎所有患者（97%）此前均已接受他汀類藥物治療。

口服PCSK9抑制劑計(jì)劃申報(bào)上市

兩項(xiàng)研究中，enlicitide所觀察到的LDL-C降低幅度與注射型PCSK9靶向藥物所觀察到的LDL-C降低幅度大致相同，這些藥物包括兩種每月給藥一次的抗體藥物，安進(jìn)公司的Repatha和再生元公司的Praluent，以及可每年注射兩次的藥物——諾華公司的寡核苷酸Leqvio。這意味著，Enlicitide可能是注射劑的更方便的替代藥物，更容易分配和儲(chǔ)存。

默克公司表示，計(jì)劃使用這兩項(xiàng)研究以及一項(xiàng)已完成的名為CORALreef AddOn的3期研究的數(shù)據(jù)，向世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)。CORALreef AddOn的結(jié)果表明在廣泛的患者群體中，包括已經(jīng)接受穩(wěn)定的降膽固醇療法(包括至少一種他汀類藥物)治療的患者，或者已經(jīng)證明他汀類藥物不耐受的患者，與非他汀類膽固醇藥物依折麥布或bempedoic acid相比，Enlicitide降低了LDL-C。

參考來(lái)源：‘Merck’s Enlicitide Decanoate, an Investigational Oral PCSK9 Inhibitor, Significantly Reduced LDL-C in Phase 3 CORALreef Lipids Trial’，新聞稿。Merck；2025年11月8日下午2:30（美國(guó)東部時(shí)間）發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。