去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)在突觸神經(jīng)傳遞中起著至關重要的作用，并與嚴重的抑郁癥和注意力缺陷/多動癥有關，但對其變構、構象選擇性調節(jié)(對開發(fā)靶向治療劑至關重要)的了解仍然有限。

2025年10月24日，臨港實驗室蔣軼、王震、中國科學院上海藥物研究所徐華強、楊德華共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Unveiling conformation-selective regulation of the norepinephrine transporter”的研究論文，該研究提出了去甲腎上腺素轉運體的構象選擇性變構調控模型。

該研究通過對含有左旋米氟西普蘭、vanoxerine和vilazodone的NET復合物進行冷凍電子顯微鏡分析，在NET的內前庭中發(fā)現(xiàn)了一個以前未定義的變構位點，該位點能夠進行構象選擇性調節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)引入了一個“瓣膜模型”，其中特定的殘基將細胞質腔分隔成不同的腔室，決定了抑制劑結合的特異性。該研究確定了一組具有有效NET抑制活性的抑制劑，并證明了它們的抗抑郁作用。此外，對這種構象選擇性位點的抑制劑占據(jù)的結構鑒定為靶向治療干預定義了一個機制框架。這些發(fā)現(xiàn)推進了人們對NET變構調節(jié)的理解，為開發(fā)下一代抗抑郁藥物提供了結構導向的框架，這些抗抑郁藥物靶向治療神經(jīng)精神障礙的NET向內開放構象。

去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)是一種重要的神經(jīng)遞質轉運蛋白，屬于單胺轉運蛋白(MAT)家族，與多巴胺轉運蛋白(DAT)和5-羥色胺轉運蛋白(SERT)并列。NET負責細胞外去甲腎上腺素和多巴胺的氯化鈉依賴性重攝取，從而耗盡突觸間隙中的這些神經(jīng)遞質。它在突觸神經(jīng)傳遞、調節(jié)喚醒、注意力和應激反應中起著關鍵作用。NET的失調與一系列神經(jīng)精神疾病有關，使其成為治療抑郁癥、注意力缺陷/多動癥和其他神經(jīng)精神疾病的關鍵藥物靶點。

NET抑制劑通常結合到主要的底物結合位點，稱為中央S1位點，它位于跨膜區(qū)的大約一半處，類似于SERT和DAT中的抑制劑和興奮劑結合位點。與S1位點結合的抑制劑可能會將MAT捕獲在特定的構象中，從而阻礙其構象轉變和功能抑制。因此，S1位點已成為開發(fā)MAT靶向療法最受審查的靶位點。除了主要的S1位點，在MAT中還發(fā)現(xiàn)了變構結合位點，例如在SERT的細胞外前庭中觀察到的變構S2位點。抑制劑占據(jù)S2位點被認為阻斷了突觸神經(jīng)遞質進入S1位點，使其成為開發(fā)MAT抑制劑的有吸引力的靶標。最近，在NET和DAT的細胞外前庭中發(fā)現(xiàn)了額外的變構結合位點，擴大了可用于抑制MAT的變構位點庫。此外，與細胞外變構位點不同，最近發(fā)現(xiàn)齊拉西酮和GBR12909分別與NET和DAT中面向細胞質的特異性抑制劑結合位點結合，突出了MATs固有的復雜變構配體識別機制。

機理模式圖（圖源自Cell）

同時，變構調節(jié)為開發(fā)構象選擇性MAT抑制劑提供了一種途徑。通過對接研究設計的針對與ibogaine復合的內向開放SERT結構的抑制劑顯示出顯著的抗焦慮和抗抑郁特性，以及對嗎啡戒斷癥狀的顯著逆轉。此外，一項針對內向開放DAT構象的基于結構的篩選計劃已經(jīng)確定了幾種有前景的變構先導化合物。這些發(fā)現(xiàn)強調了開發(fā)MATs的構象特異性抑制劑的治療潛力和藥理學重要性。然而，盡管有越來越多的證據(jù)，但對MATs中變構的構象選擇性調節(jié)的全面理解仍然有限，阻礙了變構MAT抑制劑的發(fā)展。

該研究鑒定了去甲腎上腺素轉運體（Norepinephrine Transporter，NET）內向開放構象特異性變構位點，提出了靶向該構象的抑制劑識別新機制——“瓣膜模型”?；谠撃Ｐ?，研究團隊采用“干–濕”結合的研究策略，發(fā)現(xiàn)了具有體內外抗抑郁活性的小分子——F3288-0031，并通過結構藥理學手段闡明了其結合模式。該成果為理解 NET 及其他單胺類轉運體的配體調控機制奠定了重要的結構基礎，也為開發(fā)靶向單胺轉運體的抗抑郁等神經(jīng)精神疾病藥物提供了新思路。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01131-6