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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

站在PD-1單抗和PD-1/VEGF雙抗等巨人的肩膀上，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗的成藥確定性已經(jīng)開(kāi)始凸顯，一家國(guó)產(chǎn)三抗在2025 ESMO大會(huì)上驚艷全球。

10月19日，基石藥業(yè)PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009在2025 ESMO大會(huì)上公布I期數(shù)據(jù)Poster：CS2009在多種腫瘤類(lèi)型中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，盡管中位隨訪(fǎng)時(shí)間較短（僅1.9個(gè)月），在49位可評(píng)估患者中的客觀(guān)緩解率（ORR）為14.3%（ESMO會(huì)后數(shù)據(jù)更新），疾病控制率（DCR）為71.4%；而在初步RP2D（30 mg/kg）和以上劑量水平，ORR更是提升至25.0%。值得注意，這是在極短的隨訪(fǎng)時(shí)間和數(shù)據(jù)尚不成熟背景下的有效性，在展現(xiàn)出驚艷療效的同時(shí)，這些數(shù)據(jù)將非常有希望隨時(shí)間推移不斷成長(zhǎng)并提升。

安全性層面，研究涵蓋了從低到高六個(gè)劑量組（從1mg/kg到45mg/kg），劑量爬坡均未報(bào)告劑量限制性毒性（DLT），除了未觀(guān)察到4級(jí)或5級(jí)治療相關(guān)不良事件外，治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅有8.3%，而≥3級(jí)的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率也僅有4.2%，這亦展現(xiàn)了CS2009作為三靶點(diǎn)IO藥物的極佳安全性和成為大藥的潛力。

憑借“差異化作用機(jī)制+強(qiáng)效抗腫瘤活性+優(yōu)異安全性”多重Buff疊加，基石藥業(yè)的CS2009正在一步步用扎實(shí)的臨床人體數(shù)據(jù)復(fù)現(xiàn)自己臨床前數(shù)據(jù)的卓越療效和安全性，一款全球FIC的三靶點(diǎn)IO大藥新星，正在冉冉升起。

01

初步療效信號(hào)奠定大藥潛力

CS2009本次ESMO發(fā)布的數(shù)據(jù)，不僅是“成長(zhǎng)型數(shù)據(jù)”，并且從各個(gè)維度展現(xiàn)了其作為迭代性三靶點(diǎn)藥物的強(qiáng)效性。

為什么說(shuō)是“成長(zhǎng)性數(shù)據(jù)”？

一是中位隨訪(fǎng)時(shí)間較短（隨著時(shí)間推移已出現(xiàn)患者從疾病穩(wěn)定SD到部分緩解PR），二是目前讀出的49位可評(píng)估患者數(shù)據(jù)中，超過(guò)75%是中低劑量組數(shù)據(jù)（20 mg/kg及以?xún)?nèi)），而以初步RP2D（30 mg/kg）劑量組5為例，27位入組患者只評(píng)估了9位，這意味著可能更多PR或者CR患者未讀出。因?yàn)閺恼w數(shù)據(jù)來(lái)看，CS2009高劑量組的ORR較低劑量組ORR出現(xiàn)顯著增強(qiáng)，以及DCR也初步呈現(xiàn)了劑量依賴(lài)（45 mg/kg劑量組DCR高達(dá)100%）。

詳細(xì)到試驗(yàn)患者基線(xiàn)研究和不同腫瘤的亞組療效分析，可以明確觀(guān)察到CS2009具備所有IO大藥都具備的優(yōu)秀特質(zhì)，或許可能更加強(qiáng)效。

試驗(yàn)入組的72位患者中，既往接受過(guò)IO治療的患者高達(dá)51.4%，既往接受抗血管生成治療的患者比例41.7%，幾乎100%符合免疫檢查點(diǎn)抑制劑/抗血管生成療法條件的患者在入組前都接受過(guò)相應(yīng)治療。

而在這樣背景的患者群體中，在CS2009的低劑量組（1-10mg/kg）就有患者出現(xiàn)PR，在這之上每一個(gè)劑量組都能看到PR，且療效呈劑量依賴(lài)性上升趨勢(shì)，這代表CS2009寬闊的應(yīng)用場(chǎng)景，不僅在PD-1單抗或VEGF藥物經(jīng)治耐藥患者中有強(qiáng)勁療效，同時(shí)可以期待其未來(lái)在更早線(xiàn)（一線(xiàn)或二線(xiàn)）患者中的療效表現(xiàn)。

從入組患者的腫瘤類(lèi)型上，CS2009的I期研究不僅入組了像非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這種大適應(yīng)癥和熱腫瘤患者，還覆蓋了相當(dāng)一部分的冷腫瘤患者（包括10位卵巢癌患者、9位軟組織肉瘤患者）。

無(wú)論是像在NSCLC還是在卵巢癌、軟組織肉瘤這樣的冷腫瘤中，在目前極短的隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)都觀(guān)察到CS2009的療效。

在17位IO經(jīng)治的無(wú)論是否有基因突變的NSCLC患者中，ORR為17.6%（PD-1單抗聯(lián)用化療或其他免疫檢查點(diǎn)組合ORR約10%~15%，PD-1/VEGF雙抗如BNT327單藥ORR為12.5%），盡管隨訪(fǎng)時(shí)間短，仍有新評(píng)估的患者到達(dá)PR以及過(guò)往評(píng)估SD患者陸續(xù)轉(zhuǎn)為PR，DCR高達(dá)82.4%，這一數(shù)據(jù)展現(xiàn)出CS2009的強(qiáng)大療效，支持未來(lái)進(jìn)一步進(jìn)軍早線(xiàn)治療和在IO經(jīng)治NSCLC市場(chǎng)有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

在6位卵巢癌患者亞組和9位軟組織肉瘤的亞組中，ORR分別為16.7%和11.1%，DCR均為66.7%。以卵巢癌二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療為例，非鉑類(lèi)單藥化療±抗血管生成藥物ORR大致為4%-15.9%，DCR未披露預(yù)計(jì)較低，CS2009在卵巢癌這樣的冷腫瘤不僅具備療效，同時(shí)有十足的競(jìng)爭(zhēng)力。

值得一提的是，CS2009具備過(guò)往IO重磅炸彈的長(zhǎng)效性特征，一名既往接受過(guò)3線(xiàn)治療的腹膜后高級(jí)別圓形細(xì)胞肉瘤的患者接受CS2009后，從第12周改善至PR，并在第18周確認(rèn)PR，并維持PR至今。這種長(zhǎng)效的PR維持大概率是CS2009在PD-1/VEGF雙抗基礎(chǔ)上加入CTLA-4帶來(lái)的，過(guò)去K藥+Y藥在一線(xiàn)黑色素瘤也保持了超長(zhǎng)響應(yīng)率和極低耐藥率（保持6.5年），為mOS取得強(qiáng)勢(shì)優(yōu)勝打下基礎(chǔ)，CS2009同樣有機(jī)會(huì)在更長(zhǎng)隨訪(fǎng)做出mOS差異化優(yōu)勢(shì)。

ESMO公布CS2009現(xiàn)有的I期研究，充分展現(xiàn)其作為IO創(chuàng)新藥物的長(zhǎng)效性和安全性，并且其在PD-(L)1耐藥實(shí)體瘤領(lǐng)域和冷熱腫瘤兼顧的數(shù)據(jù)確證了自身療效的廣譜性，在展現(xiàn)IO大藥潛力的同時(shí)為基石藥業(yè)進(jìn)一步在實(shí)體瘤早線(xiàn)治療的探索提供扎實(shí)證據(jù)。

從CS2009的II期設(shè)計(jì)看，基石藥業(yè)對(duì)CS2009的信心十分充足，研究共設(shè)定15個(gè)隊(duì)列，覆蓋9個(gè)實(shí)體瘤癌種，其中大部分隊(duì)列重點(diǎn)針對(duì)一線(xiàn)熱腫瘤（尤其是NSCLC，涵蓋聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC，以及單藥治療PD-L1 TPS≥1%的NSCLC），以及一線(xiàn)治療探索也涵蓋三陰性乳腺癌、宮頸癌、胃癌、食管鱗癌等。

CS2009在ESMO的數(shù)據(jù)提供了初步支持證據(jù)，隨著CS2009未來(lái)實(shí)體瘤一線(xiàn)治療II期潛力數(shù)據(jù)得到驗(yàn)證，其潛在市場(chǎng)空間、成藥性、出?？赡苄詫⑷嫣嵘?。

02

安全性打開(kāi)空間

CS2009本次披露的安全性數(shù)據(jù)，無(wú)論對(duì)比PD-1單抗還是PD-1/VEGF雙抗，顯然是“天花板級(jí)別”的。

首先從如此寬闊的劑量組設(shè)計(jì)就不難看出CS2009具備“高效低毒”的特質(zhì)，從1mg/kg爬到45mg/kg六個(gè)劑量均未出現(xiàn)DLT，初步RP2D選擇了30 mg/kg，凸顯了該藥極高的安全性和耐受性。要知道，目前進(jìn)度領(lǐng)先的幾款PD-1/VEGF雙抗的最終注冊(cè)性臨床劑量普遍為10mg/kg，部分分子爬到20mg/kg或30mg/kg出現(xiàn)大量患者停藥，而目前CS2009研究中造成永久停藥的AE只有1例，并且研究中未出現(xiàn)4/5級(jí)TRAE。

其次從13.9%的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率看，CS2009在同賽道藥物中也屬于遙遙領(lǐng)先水平，匯總過(guò)往PD-1/VEGF雙抗單藥I期及II期數(shù)據(jù)，≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率普遍在20%-24%。

在PD-1/VEGF雙抗或多抗賽道上，市場(chǎng)尤其關(guān)注VEGF靶點(diǎn)抑制帶來(lái)的高血壓、蛋白尿、出血等相關(guān)毒性，并且同樣關(guān)注雙抗/多抗帶來(lái)機(jī)制協(xié)同下免疫不良反應(yīng)疊加，較高上述不良事件極可能影響后續(xù)最終IO藥物帶來(lái)的長(zhǎng)效OS獲益。

目前看來(lái)CS2009的安全性堪稱(chēng)出類(lèi)拔萃，VEGF抑制帶來(lái)≥3級(jí)的TARE比例只有2.8%（2/72），高血壓和十二指腸潰瘍出血各1例，而蛋白尿則有兩例，不過(guò)均未到3級(jí)；irAE方面，≥3級(jí)的TARE比例僅4.2%（3/72），過(guò)往PD-1/VEGF雙抗常見(jiàn)≥3級(jí)的TARE包括肝損傷、間質(zhì)性肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌腺炎等，而CS2009數(shù)據(jù)并未列出相關(guān)不良反應(yīng)，預(yù)計(jì)發(fā)生率較低且嚴(yán)重程度可控。

“VEGF抑制毒性和irAE雙低”的安全性表現(xiàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證了CS2009獨(dú)特的機(jī)制，一方面能夠借助PD-1/CTLA-4臂，將藥物精準(zhǔn)富集在腫瘤微環(huán)境（TME），避免全身性阻斷VEGF；另一方面，能優(yōu)先結(jié)合并重新恢復(fù)腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞“PD-1/CTLA-4雙陽(yáng)性”細(xì)胞活性，而其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)也避免了外周Treg細(xì)胞的激活引發(fā)的全身毒性。

CS2009出色的安全性，顯然為未來(lái)在更多難治性實(shí)體瘤領(lǐng)域和拓寬藥物的全線(xiàn)治療打開(kāi)空間，無(wú)論是高安全性帶來(lái)的優(yōu)良預(yù)后，還是藥物持續(xù)治療時(shí)間（DOT）長(zhǎng)維持給患者帶來(lái)更好的OS差異，均為潛在IO大藥的特質(zhì)。另外，以目前IO+ADC的免疫治療大趨勢(shì)來(lái)看，未來(lái)CS2009可能成為各色ADC趨之若鶩的聯(lián)用IO選擇，進(jìn)一步增加了未來(lái)斬獲巨額出海授權(quán)的確定性。

03

成藥性愈發(fā)確定：多維度數(shù)據(jù)的優(yōu)秀兌現(xiàn)

更難能可貴的是，CS2009的PK/PD（藥代/藥效動(dòng)力學(xué)）數(shù)據(jù)占據(jù)本次ESMO Poster右側(cè)整列，其與臨床數(shù)據(jù)交相呼應(yīng)，進(jìn)一步確證了CS2009潛在成藥的巨大可能性。

從PK入手，CS2009的終末半衰期是6-8天，這支持了每3周一次用藥（Q3W）的給藥方案，同時(shí)多次給藥無(wú)明顯積蓄的特性，代表CS2009擁有極高的治療安全窗口、更可控的療效和更簡(jiǎn)便的臨床管理。

PD數(shù)據(jù)則是讓我們更明確的了解CS2009的作用機(jī)制和明確的臨床療效兌現(xiàn)：

1）當(dāng)CS2009劑量達(dá)到或超過(guò)20mg/kg時(shí)，PD-1/CTLA-4受體占有率均超過(guò)80%，這意味著CS2009實(shí)現(xiàn)了最大程度的PD-1/CTLA-4雙陽(yáng)性細(xì)胞的靶點(diǎn)抑制，且T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤能力得到最大程度的釋放；

2）隨著CS2009劑量上調(diào)，T細(xì)胞激活與增殖標(biāo)志物（Ki67與ICOS）呈劑量依賴(lài)性上調(diào)，T細(xì)胞正在活躍地分裂和擴(kuò)增，且T細(xì)胞接受了持續(xù)的激活信號(hào)和功能得到強(qiáng)化；

3）無(wú)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）濃度持續(xù)降低，證明CS2009能夠快速、深度、持久地實(shí)現(xiàn)VEGF-A中和

以上三點(diǎn)PD數(shù)據(jù)結(jié)論實(shí)際上支撐了CS2009獨(dú)特的作用機(jī)制，T細(xì)胞迅速擴(kuò)增和殺傷能力增強(qiáng)的信號(hào)，以及VEGF-A快速深度持久的中和能力，離不開(kāi)PD-1/CTLA-4的高效阻斷、強(qiáng)效VEGF-A中和（在TME中與VEGF-A二聚體“交聯(lián)”增效），三靶點(diǎn)高效協(xié)同。

而本次ESMO公布的人體臨床療效、安全性潛在BIC的I期數(shù)據(jù)，也進(jìn)一步支撐了CS2009過(guò)去的一些臨床前的數(shù)據(jù)，比如臨床上極低的irAE代表藥物準(zhǔn)確的靶向TME避免全身毒性，再比如臨床上未出現(xiàn)過(guò)去CTLA-4抑制劑的嚴(yán)重胃腸道毒性和皮膚毒性證明CS2009設(shè)計(jì)很好避免了干擾外周T細(xì)胞CTLA-4功能；以及極低劑量對(duì)PD-1、VEGF藥物耐藥患者便能有效，則展現(xiàn)了CS2009強(qiáng)效的T細(xì)胞激活和準(zhǔn)確的TME中TILs靶向的功能。

CS2009臨床療效兌現(xiàn)過(guò)往臨床前數(shù)據(jù)和PK/PD數(shù)據(jù)意義重大，不僅代表從分子發(fā)現(xiàn)到臨床患者獲益的轉(zhuǎn)化鏈條實(shí)現(xiàn)了高度精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)和銜接，并且意味著CS2009未來(lái)高效的開(kāi)發(fā)效率與藥物開(kāi)發(fā)成功率的增強(qiáng)，所有結(jié)論指向一個(gè)核心：CS2009的成藥性愈發(fā)確定。

結(jié)語(yǔ)：雖有PD-1/VEGF雙抗珠玉在前，但在其尚未獲得FDA監(jiān)管批準(zhǔn)時(shí)，基石藥業(yè)便以極高的開(kāi)發(fā)效率把一個(gè)FIC三靶點(diǎn)迭代性大藥PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009推到臺(tái)前。本次CS2009在ESMO的數(shù)據(jù)，盡管隨訪(fǎng)時(shí)間較短，但完美兌現(xiàn)了過(guò)往臨床前大家所看到的優(yōu)異數(shù)據(jù)和獨(dú)特機(jī)制，隨著CS2009更多數(shù)據(jù)不斷出爐，斬獲一個(gè)現(xiàn)象級(jí)的BD，以及成為現(xiàn)象級(jí)的IO大藥，可能只是時(shí)間問(wèn)題。

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