撰文|易

細胞如何感知并響應其周圍的機械力學環(huán)境（如基底的軟硬度）是細胞生物學的一個核心問題，這一過程被稱為細胞機械信號轉(zhuǎn)導。轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ被確認為這一過程的關鍵分子，它們能在細胞感受到“硬”的力學信號（Mechano-ON狀態(tài)）時進入細胞核，啟動促進細胞增殖和分化的基因程序；而在“軟”的力學信號（Mechano-OFF狀態(tài)）下，YAP/TAZ則被滯留于細胞質(zhì)中而失活。盡管已知細胞骨架中的肌動蛋白（F-actin）在力學感知中起主要作用，但YAP/TAZ如何被精確調(diào)控的具體分子機制仍不清晰，尤其是它們從細胞質(zhì)中的“錨定”狀態(tài)釋放出來的直接生化環(huán)節(jié)一直是個謎團。此外，細胞骨架的另一重要組成部分——微管（Microtubules, MTs）在機械信號轉(zhuǎn)導中的作用被嚴重忽視。微管作為高度動態(tài)的結構，負責細胞內(nèi)物質(zhì)運輸和細胞形態(tài)維持，但其結構如何響應力學信號并進而影響YAP/TAZ的活性，是一個尚未被探索的關鍵領域。

近日，意大利帕多瓦大學Stefano Piccolo和Tito Panciera在Nature Cell Biology期刊上發(fā)表題為Microtubule architecture connects AMOT stability to YAP/TAZ mechanotransduction and Hippo signalling的研究論文，揭示了細胞感知機械力的核心機制：機械拉力會促使微管重排成放射狀結構，從而像傳送帶一樣將抑制蛋白AMOT運送到中心體附近降解，進而解除AMOT對YAP/TAZ的禁錮、激活促生長基因；還發(fā)現(xiàn)Hippo通路和癌細胞正是通過調(diào)控這一新型機械傳感開關來影響細胞命運的。

本研究首要的突破性發(fā)現(xiàn)是，微管骨架本身是一個動態(tài)的力學感受器。觀察到，在感受到“硬”信號（Mechano-ON）的細胞中，微管會從一種無序的、環(huán)繞細胞核的“籠狀”結構，重組為以中心體為核點的、向外放射的星狀陣列。這種結構重排并非伴隨現(xiàn)象，而是YAP/TAZ激活的關鍵因果環(huán)節(jié)：通過基因手段破壞中心體功能或抑制微管的乙酰化修飾（此修飾對維持放射狀微管的彎曲穩(wěn)定性至關重要）時，即使細胞處于Mechano-ON環(huán)境，YAP/TAZ也無法進入細胞核；反之，若在Mechano-OFF細胞中強制表達中心體蛋白NLP以重建放射狀微管，則能意外地“解鎖”YAP/TAZ，使其進入細胞核。這表明微管的結構重排是力學信號轉(zhuǎn)導中一個不可或缺的步驟。

那么，微管如何調(diào)控YAP/TAZ？為了尋找連接微管和YAP/TAZ的關鍵分子，作者進行了無偏性的生物信息學篩選和蛋白質(zhì)印跡（Western Blot）分析，發(fā)現(xiàn)血管緊張素原1（AMOT）的蛋白水平受力學信號強烈調(diào)控，被鑒定為連接微管與YAP/TAZ的“缺失環(huán)節(jié)”。AMOT扮演著一個機械敏感的“分子開關”角色：在Mechano-OFF狀態(tài)下，AMOT蛋白非常穩(wěn)定，它像“分子錨”一樣通過直接物理結合將YAP/TAZ牢牢禁錮在細胞質(zhì)中；而一旦細胞切換到Mechano-ON狀態(tài)，AMOT蛋白便會發(fā)生快速降解，從而解除對YAP/TAZ的禁錮，使其得以入核啟動轉(zhuǎn)錄。

為了闡明AMOT的降解機制，使用了蛋白酶體抑制劑、通過鄰近連接技術（PLA）和免疫共沉淀（Co-IP）分析了AMOT與動力蛋白/動力蛋白激活蛋白（dynein/dynactin）復合體以及蛋白酶體的相互作用，并利用活細胞成像直接觀察了AMOT沿微管的運輸過程。研究精彩地闡明了AMOT降解的精密機制，這構成了一個完整的“運輸-銷毀”流水線。首先，AMOT被“裝載”到分子馬達上：它通過其一個特定結構域與動力蛋白激活蛋白（Dynactin）的DCTN1亞基結合，從而組裝到dynein/dynactin這個負責向細胞中心運輸?shù)目爝f車隊上。然后，在Mechano-ON狀態(tài)下形成的放射狀微管，就如同一條條高速公路，這個快遞車隊會沿著微管將AMOT作為貨物持續(xù)不斷地逆向運輸至聚集在中心體周圍的蛋白酶體回收站。活細胞成像直接捕捉到了AMOT蛋白顆粒沿微管向中心體高速運動的壯觀景象。因此，力學信號通過調(diào)控微管架構，決定了一條高效的AMOT蛋白降解通路是否暢通。

此外，本研究還深刻重塑了我們對Hippo通路在力學轉(zhuǎn)導中作用的理解。經(jīng)典的Hippo通路核心激酶LATS能夠磷酸化AMOT，但出乎意料的是，這種磷酸化并非常規(guī)的降解信號，反而像一個保護罩，它干擾了AMOT與DCTN1“快遞車隊”的結合，從而使AMOT免于被運往蛋白酶體降解，間接地幫助抑制YAP/TAZ。這表明Hippo通路并非力學信號的初始傳感器，而更像一個“微調(diào)旋鈕”，通過設定AMOT的基線穩(wěn)定性水平來精細調(diào)控細胞對力學信號的響應強度。

最后，通過一系列生物學功能實驗，驗證了AMOT-YAP/TAZ軸在細胞命運決定和腫瘤發(fā)生中的關鍵作用。從間充質(zhì)干細胞的命運決定到乳腺上皮的腫瘤發(fā)生，AMOT的力學調(diào)控都扮演了決定性角色。例如，致癌基因能劫持這一機制，主動促進AMOT降解從而激活YAP/TAZ驅(qū)動腫瘤；臨床乳腺癌樣本也顯示AMOT丟失與YAP激活高度相關。

綜上所述，本研究確立了“力學信號→微管重組→dynein/dynactin介導的AMOT逆行運輸→中心體蛋白酶體降解AMOT→YAP/TAZ釋放激活”這一條全新的、核心的機械信號轉(zhuǎn)導通路。AMOT蛋白的穩(wěn)定性作為一個樞紐，將細胞骨架重組和Hippo信號通路與YAP/TAZ的機械信號傳導聯(lián)系起來。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01773-z

制版人： 十一

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