近日，ESMO大會(huì)公布的摘要議程顯示，羅氏將在10月的柏林會(huì)議上完整公布其TIGIT抗體tiragolumab四項(xiàng)關(guān)鍵研究的失敗數(shù)據(jù)。這一舉動(dòng)在業(yè)內(nèi)引起廣泛關(guān)注——盡管藥物開(kāi)發(fā)已終止，羅氏仍選擇全面公開(kāi)數(shù)據(jù)。

作為TIGIT領(lǐng)域投入最早、押注最重的制藥巨頭，羅氏在這一靶點(diǎn)上的研發(fā)投入據(jù)估計(jì)高達(dá)60億美元，如今這一決策無(wú)疑為整個(gè)行業(yè)提供了寶貴的參考資料。

圖源：oncologypipeline

從科學(xué)角度看，這些完整數(shù)據(jù)或許比成功的臨床試驗(yàn)更具價(jià)值。它們將幫助整個(gè)行業(yè)回答關(guān)鍵問(wèn)題：TIGIT是靶點(diǎn)選擇錯(cuò)誤，還是臨床開(kāi)發(fā)策略失誤？是聯(lián)合用藥方案存在問(wèn)題，還是患者選擇標(biāo)準(zhǔn)需要優(yōu)化？每一個(gè)失敗細(xì)節(jié)，都可能為仍在堅(jiān)守的后來(lái)者節(jié)省數(shù)億美元研發(fā)投入。

bioSeedin柏思薈也將在屆時(shí)對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行解讀，歡迎持續(xù)關(guān)注我們。

01

羅氏的十年一夢(mèng)

TIGIT靶點(diǎn)的出世是頂著“下一代PD-1”光環(huán)的，之所以被稱為下一個(gè)PD-1，在于其免疫抑制的機(jī)制與PD-1具有一定的相似性，并在多種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，特別是聯(lián)用PD-1/PD-L1可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，并吸引了一眾MNC入局。

其中羅氏于2016年率先啟動(dòng)了TIGIT抗體tiragolumab的I期臨床，成為這一賽道的領(lǐng)跑者。

2020年ASCO大會(huì)上，羅氏公布了tiragolumab聯(lián)合PD-L1使晚期肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期翻倍的數(shù)據(jù)，瞬間點(diǎn)燃行業(yè)熱情。當(dāng)時(shí)，PD-1療法正面臨響應(yīng)率有限和耐藥性的瓶頸，TIGIT聯(lián)合療法被視為破局希望。

然而，輝煌是短暫的。2022年，羅氏遭遇首次重大滑鐵盧：tiragolumab聯(lián)合PD-L1治療小細(xì)胞肺癌的III期臨床失敗，隨后非小細(xì)胞肺癌的III期試驗(yàn)也未達(dá)到PFS主要終點(diǎn)。

失敗如多米諾骨牌般接連而至。2024年7月，tiragolumab在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌II/III期研究中再次折戟；4個(gè)月后，其聯(lián)合PD-L1治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床也未能達(dá)到OS主要終點(diǎn)。

2025年7月，至羅氏公布2025 Q2財(cái)報(bào)，羅氏宣布終止tiragolumab所有剩余臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著這一項(xiàng)目長(zhǎng)達(dá)10年的研發(fā)歷程徹底畫上句號(hào)。

要知道，在幾個(gè)月前的2025 AACR上，羅氏就已經(jīng)公布了 Tiragolumab聯(lián)合Tecentriq治療非小細(xì)胞肺癌的 III 期臨床 SKYSCRAPER-01 完整數(shù)據(jù)。而隨著未來(lái)幾日，羅氏將公布剩余4項(xiàng)III期完整臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，業(yè)內(nèi)的關(guān)注重點(diǎn)可能更多在于 “可吸取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)”，既包括藥物研發(fā)領(lǐng)域III期試驗(yàn)決策的普遍經(jīng)驗(yàn)，也涵蓋針對(duì) TIGIT 靶點(diǎn)的特定啟示，而非繼續(xù)推進(jìn)該靶點(diǎn)的未來(lái)價(jià)值。

另外，在其他MNC TIGIT 抑制劑研發(fā)失利案例中，默沙東的 vibostolimab 和 iTeos / GSK的 belrestotug 目前均暫未出現(xiàn)在 ESMO 大會(huì)已公布的摘要標(biāo)題中。

02

TIGIT的下一個(gè)新機(jī)遇

盡管羅氏全面退出了TIGIT賽道，但這一領(lǐng)域并未完全沉寂。冷靜下來(lái)的資本和研發(fā)力量正在以更理性方式探索這一靶點(diǎn)的可能性。

MNC中，阿斯利康成為少數(shù)仍在堅(jiān)持的玩家之一。其抗TIGIT×PD-1雙特異性抗體rilvegostomig的相關(guān)研究將在今年ESMO上進(jìn)行展示。與單靶點(diǎn)策略不同，雙抗或許能夠通過(guò)協(xié)同作用提高療效，這代表了TIGIT研發(fā)的一個(gè)新方向。

與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企也在這一領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特的創(chuàng)新力。

近日，康方生物公布旗下獨(dú)立自主研發(fā)的TIGIT/TGF-β雙靶點(diǎn)抗體融合蛋白AK130，聯(lián)合AK112，用于治療既往接受過(guò)系統(tǒng)性治療（不超過(guò)二線）進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的注冊(cè)性II期臨床研究（AK130-202），已完成首例患者入組。

根據(jù)公開(kāi)資料顯示，作為一種新型的融合 TGF-βRII 蛋白的 TIGIT 抗體，AK130 可抑制 TIGIT 介導(dǎo)的免疫抑制，同時(shí)降低 TME 中的 TGF-β 水平。通過(guò)改造 IgG4 骨架的抗體的 Fc 區(qū)，來(lái)消除抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 (ADCC) 和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性 (CDC)，從而將淋巴細(xì)胞損失降至最低，最終實(shí)現(xiàn)高效且安全性的抗腫瘤作用。

AK130 的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

在 2022 ESMO 年會(huì)上，康方首次公布了 AK130 臨床前研究數(shù)據(jù)。研究顯示，AK130 可特異性地結(jié)合 TIGIT、TGF-β，并具有高親和力；展示強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)，且不具有 ADCC 和 CDC 作用，安全性佳。

除此之外，AK130也是全球首個(gè)、目前唯一進(jìn)入注冊(cè)臨床階段的TIGIT/TGF-β雙靶點(diǎn)抗體融合蛋白。AK130-202研究的啟動(dòng)，有助于進(jìn)一步強(qiáng)化公司在全球腫瘤治療IO 2.0時(shí)代的領(lǐng)先地位與戰(zhàn)略布局（相關(guān)閱讀鏈接：）。

另外，匯宇制藥也布局了三抗HY-0007（PD-1/TIGIT/IL-15），其作為匯宇制藥首款進(jìn)入臨床階段的大分子創(chuàng)新藥物，從分子設(shè)計(jì)上來(lái)看，能夠利用腫瘤微環(huán)境中PD1和TIGIT高表達(dá)的特性，將更多的IL-15分子導(dǎo)向至腫瘤組織中，靶向免疫干細(xì)胞及功能耗竭的免疫細(xì)胞。

一方面通過(guò)誘導(dǎo)擴(kuò)增免疫干細(xì)胞補(bǔ)充效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量，另一方面通過(guò)逆轉(zhuǎn)耗竭性T細(xì)胞的功能加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，部分克服免疫耐藥的現(xiàn)象，為免疫治療后疾病進(jìn)展的腫瘤患者提供更多的治療手段。

HY-0007已于2024年9月份獲得了臨床試驗(yàn)批件，目前處于臨床1/2期

可以看到，國(guó)內(nèi)外多家biotech公司并未放棄探索TIGIT靶點(diǎn)的可能性，但大部分已從單純的聯(lián)合用藥轉(zhuǎn)向雙特異性抗體或融合蛋白等更復(fù)雜的分子設(shè)計(jì)。