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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

10月6日，2025年諾貝爾生理學花落瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和坂口志文，以表彰他們在調節(jié)性T細胞（Treg細胞）領域的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

諾貝爾生理學獎頒布一直以來對于未來重磅藥物誕生有著重要的回溯及指引意義，比如 2008年HPV致宮頸癌及HIV的發(fā)現(xiàn)、 2018年免疫檢查點治療、2023年mRNA修飾技術等。

針對2025年諾貝爾生理學獎對應的Treg細胞領域，其背后對應的是龐大待開發(fā)數(shù)千億美元治療市場，這是 Treg細胞的功能特點所決定的：1）在自身免疫病中， Treg細胞起到 維持免疫耐受、抑制過度自身反應的作用；2） 在腫瘤微環(huán)境（TM E）中，腫瘤浸潤Treg 發(fā)揮 “反向”功能，促成免疫逃逸；3）在器官移植領域， Treg發(fā)揮“踩下”移植免疫剎車的功能，建立并維持供者特異性免疫耐受；

正因Treg細胞的多面性，研發(fā)者能夠通過增強Treg、抑制Treg又或者兩者組合等不同的開發(fā)策略應用在不同的疾病領域，這也反饋了上述提到Treg細胞背后的巨大市場容量。

本文聚焦Treg細 胞在腫瘤領域的突破，與讀者分享我們發(fā)現(xiàn)的這個炙手可熱領域中 潛藏 的機遇和挑戰(zhàn)。

01

靶向Treg的成功IO案例——CTLA4單抗

IO腫瘤免疫領域的單抗中，除了PD-1之外曾經掀起過一股“PD-1+X”的聯(lián)用熱潮，“X”包括CTLA-4、LAG-3、TIGIT、OX40等各種熱門靶點，但到最后真正能夠使患者在腫瘤治療金標準”O(jiān)S“獲益并順利商業(yè)化的，只有CTLA-4單抗以伊匹木單抗（Y藥），這也是為何后續(xù)康方生物的AK104能成功，以及基石藥業(yè)的三抗第三個靶點選擇CTLA-4的原因之一。

在黑色素瘤領域，O+Y藥創(chuàng)造了目前一線患者最長的生存期結果。據(jù)2022年 國際著名期刊JCO發(fā)表隨訪6.5年的Checkmate067研究（一線初治患者）結果：研究分為雙免疫組（O+Y）、O藥組和Y藥組， 雙免疫組mOS為72.1個月、O藥組 mOS為 36.0個月，Y藥 mOS為 19.9個月。

其中更值得注意的是， 雙免疫組患者保持了超長的響應和極低的耐藥率，在一年內達到局部緩解PR或者完全緩解CR的患者，6.5年 后絕大部分仍然保持了上述狀態(tài)（持續(xù)CR或PR ）； 有機構基于總生存率曲線預測，40%雙免疫組患者有望突破10年OS！

在肝癌領域，O+Y是國內唯一獲批的雙免治療方案（基于治療一線晚期肝癌的CheckMate 9DW研究獲批，對照組為侖伐替尼/索拉非尼），在中位隨訪 35.2個月背景下，雙免疫組的 mOS長達近2年（23.7個月 vs. 20.6個月，HR 0.79），并且 雙免疫組展現(xiàn)了 緩解深度和持久性， 縮瘤50%以上的患者比例和中位緩解持續(xù)時間（mDoR）分別是對照組的4倍和3倍，為后續(xù)生存期差距持續(xù)拉大奠定基礎。

Y藥在黑色素瘤、肝癌等患者中的優(yōu)異療效，也進一步讓市場意識到了CTLA-4這一靶點的潛力，它核心作用 機制雖有一定爭議，但無非兩條路徑：1）削弱Treg抑制：通過結合CTLA-4阻止其與B7配體結合，解除對CD28的競爭性抑制，恢復T細胞的共刺激信號，促進T細胞活化和增殖，分化的效應T細胞起到抗腫瘤作用；2）清除瘤內Treg：通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC），清除TME中Treg細胞，腫瘤浸潤的Treg起到反向功能（促進免疫逃逸），清除后可解除局部免疫抑制。

不過，由于是早代的療法，Y藥存在 免疫相關不良反應（irAE）發(fā)生率較高，且可能累及全身，這是由于CTLA-4抗體的外周毒性引起的 ，目前第二代CTLA-4藥物開發(fā)核心路徑是保留腫瘤內活性、降低全身免疫不良反應。

02

圍繞Treg策略，成藥即重磅炸彈

近年來，更多的BD交易正在支持 CTLA-4藥物 “腫瘤浸潤T細胞耗竭”策略這條道路發(fā)揚光大。

從機制上而言，一項最新研究表明，Tregs在腫瘤中的比例隨著疾病進展而升高，并且Tregs的升高腫瘤浸潤的CD8+T細胞高表達PD-1、TIGIT和BTLA（抑制性受體）；而耗竭Tregs能夠降低 CD8+T細胞 抑制性受體表達，解除CTLA-4共刺激信號抑制，恢復 CD8+T細胞的功能（ 抗腫瘤免疫的主要效應細胞 ）。

與各個MNC或大廠達成重磅BD交易的Biotech，提供了不同的解題思路，其中昂科免疫（ OncoC4 ）的Deal最為吸睛，在2023年以2億美金的預付款將 新一代CTLA-4單抗ONC-392授權給Biontech。

ONC-392的設計高效簡潔，其主要特點是提升CTLA-4單抗的PH敏感性， ONC-392只有在TME（pH<6.0） 中穩(wěn)定結合CTLA-4并實施腫瘤浸潤Tregs耗竭，在正常組織快速與CTLA-4解離（保留外周Treg功能， 不會引起CTLA-4的溶酶體降解 ），避免全身毒性。

在一項治療PD-(L)1耐藥 的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）臨床中， 單藥治療ORR 達到27%， DCR達到82%，這一數(shù)值顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CTLA-4單抗＜10%的ORR；另外，單藥治療組患者 6個月總生存率65%，12個月總生存率55%，顯著優(yōu)于 多西他賽在PD -(L)1耐藥患者 約7-9個月的 mOS。

另外安全性方面， ONC-392治療組 irAE發(fā)生率在30%，較過往Y藥的40-50%呈現(xiàn)顯著降低，并且在早期臨床并未報告4-5級毒性，一定程度上提升了安全窗口。

目前， OncoC4/Biontech正在 推進 ONC-392 單藥治療PD-(L)1耐藥鱗狀非小細胞肺癌（ sqNSCLC）對照多西他賽三期臨床，并在10月初完成近5000萬美元B輪融資。

除了 OncoC4的酸性敏感度策略之外，更熱門的其實是CTLA-4前藥技術路線，包括天演藥業(yè)、 Xilio Therapeutics等。

天演藥業(yè)在今年7月獲得巨頭賽諾菲的2500萬美元的戰(zhàn)略投資，主要用于CTLA-4抗體ADG126的二期臨床開發(fā)；ADG126在抗體Fab區(qū)域引入可切割遮蔽肽，在正常組織無活性，當在TME酸性酸性中遮蔽肽被切割恢復活性，并實現(xiàn)腫瘤浸潤Treg耗竭。ADG126這種設計特點，極大提升了其安全劑量窗口，聯(lián)合K藥在無肝轉移MSS結直腸癌患者臨床中mOS高達19.4個月（歷史對照僅12.1個月），同時安全性可控。

Xilio的CTLA-4單抗Vilastobart的設計與天演藥業(yè)ADG126類似（引入遮蔽遮蔽肽遮掩抗體Fab區(qū)域），同樣在無肝轉移MSS結直腸癌取得驚艷療效，這款藥物曾經獲得默沙東的青睞，默沙東計劃與Xilio合作開發(fā)推進臨床。

諾獎加持、老一代藥物的驗證，加上新一代藥物的破局驗證，新一代CTLA-4藥物的巨額出海機會正在醞釀。

03

Fic雙機制Treg明星——翰思艾泰HX044

盡管新一代CTLA-4單抗的改造已經展現(xiàn)出很不錯的潛力，以及對擁有PD-1類藥物的MNC有很強的聯(lián)用BD吸引力，但依舊會受到一定的局限性（單靶不夠強、瘤種不夠豐富、大樣本安全性有待驗證等）。

可以預見，CTLA-4雙靶點藥物將是下一個大的趨勢。

翰思艾泰的全球First in cl ass的CTLA-4/ SIRPα融合蛋白HX044提供了一條全新的解題思路，劍指PD-(L)1耐藥的泛實體瘤市場。

HX044設計非常巧妙，這使得它具備多面性：1）通過CTLA-4端的Fc功能，發(fā)揮腫瘤浸潤的Treg細胞耗竭功能，解除局部免疫抑制；2）公司有意降低了 CTLA-4、 SIRPα兩個靶點的親和力，并減低了 C TLA4 配體阻斷活性（“雙弱”分子），降低藥物全身毒性（這也使得其安全窗口非常大，低劑量就能展現(xiàn)治療效果）；3） 通過 SIRPα端的 Fc功能， 參與腫瘤細胞與巨噬細胞之間的CD47-SIRPα通路阻斷，促進 巨噬細胞將Treg清除，改變腫瘤免疫微環(huán)境。

HX044設計參與的這兩種機制協(xié)同性在哪里？

研究表明，抗CTLA-4/ SIRPα可 以優(yōu)先 耗盡TME中造成 免疫逃逸的關鍵推手—— ICOS高表達的免疫抑制Treg細胞（注意， 腫瘤浸潤Treg是CD47和CTLA-4雙陽性表達最高的細胞 ）；另外，Treg細胞上的CD47表達限制了CTLA-4抗體介導的耗竭和異二聚體上的Fc增強耗竭。

所以，同時實施抑制CTLA-4通路、阻斷 CD47-SIRPα策略 會更好的誘導TME內Treg細胞耗竭，不僅能夠克服單靶藥物的耐藥性和提升 單靶藥物的安全性 ，還可能是增強實體瘤治療效果和將適應癥觸及冷腫瘤的有效策略 。

而在翰思艾泰招股書公布的 HX044 臨床前研究表明， 顯著低劑量的HX044抗腫瘤能力較Y藥更強，治療窗口也更廣，并且在CD47表達的熱腫瘤、冷腫瘤模型中都具備強抗腫瘤活性。

如何驗證HX044這種“雙弱”設計的安全性？

北大傅陽心團隊一項anti-CTLA-4/SIRPα體外試驗結論對此HX044的安全機制進行了類似的支撐。他們在不同瘤種的小鼠模型觀察到，anti-CTLA-4×SIRPα可在不影響外周血Treg的情況下，有效減少腫瘤浸潤Treg的數(shù)量。另一組CTLA-4、SIRPα單抗聯(lián)合治療結果顯示，其不僅影響外周血Treg的數(shù)量，腫瘤浸潤Treg的數(shù)量在短暫減少后還會反彈。

從臨床進度上來看是賽道的FIC無疑，2024年10月翰思艾泰已經啟動 澳洲 HX044的一期臨床，目前正在進行劑量爬坡，預計和前述的新一代CTLA-4單抗一樣針對PD- (L)1耐藥實體瘤患者 ；2025年3月，國內 HX044 的一期臨床也完成了首例患者入組?？梢灶A見的是，如果一期臨床展現(xiàn)出可觀的ORR以及較好的安全性，這個分子將會出現(xiàn)在腫瘤MNC的BD熱門愿望清單上。

臨床推進節(jié)奏上，翰思艾泰這家Biotech也展現(xiàn)出了一定的野心和臨床推進力，今年9月底CDE批準了 HX044與HX008（授權給樂普生物PD-1）聯(lián)合用藥的臨床，這對公司更好的放大 HX044泛瘤種潛力和保持領先的臨床進度有著重大的意義。

CTLA-4/ SIRPα的賽道潛力可能遠遠不止于此，在PD-1在往PD-1/VEGF雙抗、PD-1/IL-2雙抗等方向迭代的同時，CTLA-4 SIRPα雙抗聯(lián)用發(fā)揮的差異化協(xié)同功能有望達到“1+1＞2”的效果，而康方生物”AK104+AK112“和“AK112+AK117”多樣探索已經轟轟烈烈展開，他們大概率看到了一些什么。

結語：2025年的諾獎，實際上釋放并放大的啟示與機會遠不止耗竭Treg策略單一領域，還有擴增/激活Treg在腫瘤、自免領域的海量應用，而目前也已經有不少的分子正在成藥的路上，包括信達生物的IBI- 363、 Nektar的 Rezpegaldesleukin等。

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