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13 億人的隱秘戰(zhàn)場！

據(jù)估計肥胖影響著全球約13億人，單純從疾病角度還與多種 從代謝到心血管的 慢性疾病相關(guān)。

如果拓展到對患者日常生活和工作的影響，那就不單單是臨床未被滿足的需求的問題了。減重產(chǎn)品，介于藥物和消費品之間，預(yù)期的市場要成更大倍數(shù)的放大！

這兩年 GLP?1受體激動劑 在減重方面的顯著效果，重塑了肥胖治療格局！給藥簡單，起效夠快，安全性足夠好，這使得減重需求的人群滲透更加的廣泛！

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從“副本角色”到“主角光環(huán)”

在 GLP-1 受體抑制劑爆發(fā)之前，肥胖的臨床管理主要是靠合理的生活方式干預(yù)，但大多時候往往難以奏效。管住嘴，邁開腿，是要打持久戰(zhàn)的，這個挑戰(zhàn)的不只是生活方式，更是一個人的意志力！

早期肥胖藥物主要靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），如芬特明（去甲腎上腺素能厭食藥）、其與托吡酯（抗癲癇藥）的復(fù)方，或安非他酮（抗抑郁藥）與納曲酮（阿片拮抗劑）的復(fù)方。

這些藥物由于廣泛的中樞調(diào)節(jié)機制常常會隨神經(jīng)相關(guān)不良反應(yīng)，多次引人注目的事件進一步打擊了該領(lǐng)域信心——如利莫那班（自殺風(fēng)險增加）、西布曲明和芬氟拉明（心血管風(fēng)險）、洛卡色林（潛在致癌風(fēng)險）等。

所以這些藥物雖然減重有效果，但是對安全性顧慮及報銷覆蓋不足，使得這些藥物等同“行為藝術(shù)”！

除藥物控制外，通過類似”縮胃“手術(shù)也可以進行肥胖的干預(yù)，但基本上屬于科技與狠活了，正常人沒啥想要搞這些的！

GLP?1 RA藥物模擬調(diào)控食欲與能量代謝的腸促胰素，較早期藥物有更有針對性的作用，在心血管與神經(jīng)精神安全性上表現(xiàn)更佳。諾和諾德的利拉魯肽于2014年獲批用于肥胖治療，成為了故事的轉(zhuǎn)折點。

隨后，司美格魯肽（Wegovy，諾和諾德）與替爾泊肽（Zepbound/Mounjaro，禮來）憑借更優(yōu)療效與給藥便利性（每周一次而非每日一次），迅速引爆并贏得減重市場的份額。

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減得快，減得好，還要“減得對”

盡管司美格魯肽與替爾泊肽代表了肥胖治療的重大進展，但他們臨床成功的同時也暴露出很多尚存的挑戰(zhàn)，存在的問題包括：

• 減重最終會進入平臺期，有部分患者反應(yīng)欠佳，或停藥后體重回升；

• 對于重度肥胖患者，即使減了15–20%，也可能不是太夠；

• 同時，快速減重中，約15–40%的減重可能來自肌肉，給老年人或肌少性肥胖患者帶來風(fēng)險。

當(dāng)減肥變得輕而易舉的時候，市場的競爭會對產(chǎn)品“吹毛求疵”！

這些“吹毛求疵”的要求正推動具有新機制或改良的新一代藥物的研發(fā)。許多候選藥物還能與GLP?1類療法協(xié)同、互補或疊加。

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誰在下一幕中“登臺”？

• 多受體抑制：將GLP?1與胰高血糖素類似物聯(lián)合（如retatrutide、survodutide、pemvidutide），雙靶點，較單獨GLP?1獲得更高療效。

• 淀粉樣蛋白（胰淀素）類似物與GIP調(diào)節(jié)劑（如CagriSema、MariTide、amycretin、petrelintide、AZD6234、VK2735），尤其與GLP?1聯(lián)用，有望增強食欲抑制并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

• 偏向性GLP?1激動劑：選擇性激活cAMP信號，同時限制經(jīng)β?arrestin介導(dǎo)的受體脫敏，可能帶來更強且更持久的療效和/或改善胃腸耐受性，潛在優(yōu)于“光譜的”GLP?1受體抑制劑。

• 肌生長抑制相關(guān)通路抑制劑：靶向肌生成關(guān)鍵抑制因子（肌抑素GDF8、activin/TGF?β通路），如trevogrumab、garetosmab、bimagrumab，在GLP?1介導(dǎo)的快速減重中保護骨骼肌量，或可優(yōu)化脂肪減量并改善長期代謝健康，尤其適用于脆弱人群。

• 提升依從性與耐受性：GLP?1 RAs常見GI不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘）。近期對“飽腹”與“厭惡/惡心”神經(jīng)回路功能可分離性的認(rèn)識，提示有望開發(fā)能驅(qū)動減重且最小化厭惡與惡心的化合物。

• 便利性：每周注射已成標(biāo)準(zhǔn)，但更長效的注射劑（雙周或月度，如MariTide、MET097）以及口服小分子（如orforglipron、TERN?601）可進一步降低治療負(fù)擔(dān)、支持長期依從。

  
  

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不止是“熱度”，更是理性的狂歡！

舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家！

減肥需求現(xiàn)在已經(jīng)不是之前那種“可望不可及”了，甚至正常人不控制個體重都是不正常了！

據(jù)預(yù)測，肥胖藥物銷售額將從2023年的55億美元爆發(fā)增長至2033年的570億美元，年復(fù)合增長率竟然高達(dá)26%。

背后的驅(qū)動因素包括高效藥物、治療率提升與可及性擴大。

雖然GLP?1單受體激動劑將繼續(xù)驅(qū)動增長，但多受體激動劑（替爾泊肽、CagriSema、ret9atrutide、survodutide）預(yù)計會在未來占據(jù)市場的主導(dǎo)。

另外，口服GLP-1 藥物將進一步擴大可及與使用率。