高效過濾器（HEPA）通常指對粒徑≥0.3μm微粒捕獲效率達到99.97%以上的過濾設(shè)備，普遍應(yīng)用于制藥企業(yè)潔凈車間作為末端空氣處理裝置，以保障潔凈空氣的供應(yīng)。潔凈室能否達到并維持設(shè)計潔凈等級，在很大程度上取決于高效過濾器的性能及其安裝質(zhì)量。因此，對潔凈區(qū)高效過濾器開展泄漏檢測，確保其符合設(shè)計要求，是維持潔凈環(huán)境的關(guān)鍵手段之一。FDA在無菌藥品生產(chǎn)指南中同樣明確提出，高效過濾器安裝后應(yīng)進行泄漏測試，以檢驗過濾器密封墊、框架及濾材等部位的密封性能，并建議無菌制劑車間應(yīng)定期執(zhí)行該項檢測。

高效過濾器檢漏-氣溶膠光度計

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高效過濾器檢漏的目的

高效過濾器本身的過濾效率通常由生產(chǎn)商負責(zé)檢測，并隨產(chǎn)品提供效率報告和合格證明。對制藥企業(yè)而言，高效過濾器檢漏主要指安裝后的現(xiàn)場測試，重點檢測濾材中的微小針孔、邊框密封、墊圈密封及安裝框架連接處的潛在泄漏。該項檢測旨在評估過濾器及安裝的整體密封狀況，及時發(fā)現(xiàn)缺陷并采取糾正措施，從而保證潔凈區(qū)域的空氣質(zhì)量。

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DOP檢漏法的原理

高效過濾器檢漏通常采用DOP發(fā)生器在過濾器上游施放氣溶膠，再通過光度計檢測上下游顆粒濃度，以判斷是否存在泄漏。由于上游粒子濃度通常較低，若不主動發(fā)塵，僅依靠粒子計數(shù)器較難檢測出泄漏，補充氣溶膠后可使泄漏更容易被識別。

人工氣溶膠DOP的使用已有約40年歷史。因其曾被質(zhì)疑具有潛在致癌性，目前常采用DOS（癸二酸二辛脂，也稱DEHS）或PAO（聚α烯烴）等替代物質(zhì)，但該方法仍習(xí)慣稱為“DOP法”。自然大氣塵濃度波動大，一般不適用于泄漏檢測。FDA強調(diào)，檢漏所用氣溶膠需滿足一定的理化性質(zhì)，不應(yīng)選用可能引起微生物污染或繁殖的物質(zhì)。

DOP發(fā)生器分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩類。熱發(fā)生方式基于蒸發(fā)冷凝原理，產(chǎn)生粒徑約0.3μm的霧狀DOP，區(qū)間在0.1–0.3μm；冷發(fā)生方式則借助壓縮空氣通過Laskin噴嘴產(chǎn)生多分散氣溶膠，主要粒徑約0.65μm?，F(xiàn)場掃描檢漏多采用冷發(fā)生方式。

常用檢測設(shè)備包括氣溶膠光度計和粒子計數(shù)器。前者為前散射線性光度計，通過測量顆粒散射光強度直接得出質(zhì)量濃度，廣泛應(yīng)用于現(xiàn)場檢漏；后者計量粒子數(shù)量濃度，靈敏度高，適用于多種氣溶膠，但在高效過濾器檢漏中使用較少。兩者測試結(jié)果不易直接對比。

高效過濾器檢漏-氣溶膠光度計

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高效過濾器DOP檢漏操作方法

現(xiàn)場檢漏需對以下部位進行測試：

濾材本身、濾材與內(nèi)部框架的連接處、過濾器密封墊與支撐框架之間、支撐框架與墻體或頂棚的連接處。

所需物料與儀器包括：

PAO溶劑、GTI3990-01/02/03型氣溶膠發(fā)生器、GTI3990氣溶膠光度計。例如，GTI3390-02型發(fā)生器可直接以空氣為動力，產(chǎn)生多分散亞微米級油霧氣溶膠；GTI3990型光度計采樣流量為28.3 L/min，測量范圍寬廣。

操作中，應(yīng)在HEPA上游施放PAO氣溶膠。對于HVAC系統(tǒng)，建議從風(fēng)機負壓側(cè)引入，以保證氣溶膠分布均勻；若從風(fēng)管引入，則應(yīng)保持至少10倍管徑的距離，并盡量減少彎管。層流罩或超凈臺則可直接從風(fēng)機負壓側(cè)引入。

正式掃描前需對光度計進行初始化，設(shè)定100%和0%基準，并調(diào)整上游濃度至10–20 μg/mL。掃描時取下散流板，對濾器面、邊框、密封處進行全面掃描。采樣頭距離濾器表面約2.54 cm，移動速度不超過5 cm/s，掃描路徑應(yīng)重疊。一旦泄漏率（%LEAKAGE）超過0.01%，則需定位泄漏點并進行封堵（如使用硅膠），之后重新檢測。單個過濾器檢測時間約5分鐘，過程中需注意上游濃度穩(wěn)定性，并做好操作人員防護。

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結(jié)果判定與處理

高效過濾器泄漏率合格標準為≤0.01%。若所有檢測點均符合該要求，則判定為合格；若有任一位置泄漏率超出，則判定不合格，需對泄漏點進行標記、修補或更換。允許對濾料局部泄漏進行修補，但單點泄漏面積不得超過總面積的1%，總泄漏面積不得超過5%，否則需更換過濾器。

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檢漏周期

FDA建議無菌制劑生產(chǎn)車間每半年進行一次檢漏；我國GMP檢查指南推薦周期通常為一年；ISO14644則建議最長間隔不超過24個月。此外，在高效過濾器安裝或更換后、空氣質(zhì)量惡化、產(chǎn)品無菌檢驗不合格或培養(yǎng)基模擬灌裝失敗時，也應(yīng)進行檢漏。需檢漏的設(shè)備還包括用于烘干隧道和干烤箱的高效過濾器。

高效過濾器檢漏-氣溶膠光度計

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相關(guān)討論

過濾器效率與檢漏的關(guān)系

高效過濾器效率指其本身的過濾性能，測試方法包括：DOP法（使用光度計，常用標準為IEST-RP-CC001）；粒子計數(shù)法（靈敏度高，適用于超高效過濾器，標準見IEST-RP-CC007）；最易穿透粒徑法（MPPS，依據(jù)EN1822）；鈉焰法（見于我國GB13554-92，因靈敏度低且NaCl可能損害產(chǎn)品質(zhì)量，在國際上已較少使用）。制藥企業(yè)現(xiàn)場檢漏多采用DOP法結(jié)合多分散氣溶膠，兼顧經(jīng)濟性與實用性。

高效過濾器檢漏-氣溶膠光度計

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氣溶膠光度計與粒子計數(shù)器的區(qū)別

粒子計數(shù)器反映粒子數(shù)量濃度（單位：粒/L），光度計則測量質(zhì)量濃度（單位：mg/L）。因大粒徑粒子在質(zhì)量濃度中占比較高，兩種方法在測試效率和泄漏判定時存在差異。光度計雖然靈敏度略低，不適用于H13級以上超高效過濾器檢測，但其操作便捷、結(jié)果直觀，在制藥企業(yè)現(xiàn)場檢漏中應(yīng)用廣泛。

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檢漏標準的差異

不同標準對泄漏判定的要求略有不同：美國IEST-RP-CC034規(guī)定掃描檢漏泄漏率上限為0.01%；歐盟EN1822則依據(jù)局部透過率判定，如H13級過濾器允許局部透過率不超過0.25%（基于0.3μm單分散氣溶膠）；我國GB50073-2001和GB13554-92則規(guī)定現(xiàn)場檢漏穿透率不得大于出廠標準的4倍，可使用大氣塵或人工氣溶膠，以粒子計數(shù)器檢測。在實際檢漏中，將泄漏率標準設(shè)定為≤0.01%仍能有效識別泄漏，且操作判斷較為明確。