文 | 菠蘿

本文摘自《癌癥天敵:免疫治療的突破與希望》。

（一）

免疫療法是當(dāng)今抗癌領(lǐng)域的前沿，但人類對(duì)它的探索，其實(shí)遠(yuǎn)比我們想象的要悠久。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥，在100多年就已經(jīng)有人嘗試了。

目前可追溯的最早的腫瘤免疫治療記錄之一，來自美國(guó)紐約。

一名年輕的醫(yī)生威廉·科利（William B. Coley），他是一名骨科醫(yī)生，也是一個(gè)癌癥研究者。有趣的是，在他活著時(shí)候，其實(shí)并沒有什么名氣，甚至被很多人當(dāng)成民科，嗤之以鼻?？峙滤约憾紱]有想到，在死后近100年，他居然被廣泛認(rèn)為是“腫瘤免疫治療之父” 。

科利醫(yī)生1862年出生于美國(guó)的東北部，從小就是妥妥的學(xué)霸，大學(xué)就讀于耶魯大學(xué)，畢業(yè)后又進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)醫(yī)（美國(guó)的醫(yī)學(xué)院都是本科畢業(yè)后再讀的）。醫(yī)學(xué)院出來后，他到了著名的紐約醫(yī)院，也就是現(xiàn)在的康奈爾醫(yī)學(xué)中心工作。

1890年，年輕的科利醫(yī)生剛開始工作不久，就遇到了改變她一生的姑娘：17歲的伊麗莎白（Elizabeth Dashiell）?？蓱z的姑娘本來是手意外受傷了，跑到醫(yī)院來看醫(yī)生，沒想到居然查出來患了骨癌。在那個(gè)沒有放療，也沒有化療的年代，醫(yī)生唯一能嘗試的辦法就是截肢?？评t(yī)生也是個(gè)狠角色，直接就把伊麗莎白的患癌的手臂截掉了。

雖然遭遇了這么大的痛苦，但手術(shù)毫無作用，伊麗莎白在僅僅10周后，就因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移而去世了。現(xiàn)在我們知道，她被診斷的時(shí)候，腫瘤就已經(jīng)轉(zhuǎn)移了，無論手術(shù)切多少，其實(shí)都是不可能治愈的。

但科利醫(yī)生當(dāng)時(shí)并不了解這一點(diǎn)，只是感到遭受了非常大的打擊。自己辛辛苦苦從醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)的知識(shí)和技術(shù)，在面對(duì)癌癥的時(shí)候居然如此無能，不僅沒能治愈，甚至連延長(zhǎng)生命都做不到。

他開始質(zhì)疑僅僅手術(shù)切除對(duì)治療癌癥的效果，也不希望自己一輩子面對(duì)癌癥的束手無策，所以他開始轉(zhuǎn)向，從一個(gè)骨科的外科醫(yī)生，進(jìn)入癌癥研究者的行列。

他的辦法，就是去泡圖書館。他開始去尋找和伊麗莎白類似的癌癥患者的病歷，想看看有沒有更好的方法。

結(jié)果還真的在紐約醫(yī)院的醫(yī)學(xué)檔案館看到一個(gè)神奇的案例。

有個(gè)德國(guó)裔的移民叫弗萊德（Fred Stein），脖子上長(zhǎng)了個(gè)腫瘤，位置太危險(xiǎn)，沒法手術(shù)了，基本只能等死。禍不單行，他又在這個(gè)時(shí)候感染了丹毒這種嚴(yán)重的傳染病。生病的人皮膚上會(huì)出現(xiàn)紅斑，所以叫丹毒，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)高燒、寒顫、頭痛、嘔吐等各種癥狀，后續(xù)皮膚的紅斑還會(huì)迅速腫大、產(chǎn)生灼熱和疼痛感，還會(huì)有水泡、瘀點(diǎn)、皮膚壞死等。當(dāng)時(shí)并不知道丹毒是什么引起的，但現(xiàn)在知道是溶血性鏈球菌導(dǎo)致的急性感染和炎癥。

在沒有抗生素的年代，嚴(yán)重的丹毒感染是可能要命的，但弗萊德熬過去了。更神奇的是，在丹毒感染過去以后，他脖子上的腫瘤也自己消失了！醫(yī)生百思不得其解，只能把這個(gè)案例記在了本子里。

科利醫(yī)生看到這個(gè)故事，眼前一亮，根據(jù)記錄去尋找這位病人，結(jié)果還真的在紐約曼哈頓的一個(gè)角落找到了，而且他真的沒有任何腫瘤跡象了！

眼見為實(shí)，科利醫(yī)生被震撼了。他產(chǎn)生了一個(gè)想法：能不能用丹毒感染來治癌癥？！

看來不止咱們中國(guó)的老祖宗喜歡“以毒攻毒“，美國(guó)人也會(huì)。

（二）

在這個(gè)想法的推動(dòng)下，科利醫(yī)生做了幾個(gè)月的研究，愈發(fā)堅(jiān)信癌癥患者出現(xiàn)感染，和腫瘤緩解有直接的聯(lián)系。于是科利醫(yī)生開始了他的瘋狂尋夢(mèng)之旅：直接給癌癥患者打活的丹毒細(xì)菌，誘發(fā)丹毒，嘗試治療腫瘤！

在沒有藥監(jiān)局的年代，臨床醫(yī)生想嘗試一個(gè)東西真是很簡(jiǎn)單的。

他首先想模擬弗萊德的情況，找一個(gè)脖子上有腫瘤的人。還真找到了，1891年，一名叫佐拉的意大利移民出現(xiàn)在了他面前。這個(gè)人脖子上長(zhǎng)了一個(gè)“如同雞蛋”大小的腫瘤，已經(jīng)危及生命，而且他是個(gè)癮君子，無依無靠。有腫瘤，沒人管，佐拉簡(jiǎn)直是個(gè)完美的試驗(yàn)對(duì)象。

科利醫(yī)生于是直接往佐拉的腫瘤里面注射能誘發(fā)丹毒的細(xì)菌，希望出現(xiàn)發(fā)燒等感染反應(yīng)。五個(gè)月后，經(jīng)過好幾次注射試驗(yàn)，佐拉最終真的出現(xiàn)了全面的丹毒感染，各種癥狀都出來了。

更讓人振奮的是，丹毒出現(xiàn)后不久，他的腫瘤真的開始溶解，兩周后就消失了。本來被判了死刑的佐拉，隨后又活了八年，直到后來腫瘤復(fù)發(fā)去世。

科利醫(yī)生大受鼓舞，看來猜想是對(duì)的！

于是在隨后兩年，他又用同樣的活細(xì)菌治療了至少十名病人。但結(jié)果卻不理想，主要原因是丹毒感染的不可控性太強(qiáng)了，有的病人注射了細(xì)菌后死活不發(fā)燒，還有至少兩個(gè)病人直接就燒死了?？磥硎虑檫h(yuǎn)沒那么簡(jiǎn)單，直接用活細(xì)菌太危險(xiǎn)了。

科利醫(yī)生又回到了實(shí)驗(yàn)室，重新琢磨。最終，他做出了“科利毒素”，一種由兩種細(xì)菌，鏈球菌和沙雷氏菌組成的新配方。關(guān)鍵的區(qū)別是，他這次用的是死細(xì)菌，也就是細(xì)菌的尸體和碎片。這大大降低了副作用和患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。“科利毒素”的本質(zhì)，其實(shí)就是滅活疫苗。

科利醫(yī)生用“科利毒素”治療了很多病人，號(hào)稱效果不錯(cuò)，至少他自己是這么認(rèn)為的。但很可惜，直到他1936年去世，都一直飽受爭(zhēng)議，從來沒有獲得主流醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可。

為什么會(huì)這樣呢？至少有三個(gè)重要原因：

第一，違背了醫(yī)學(xué)理論和“不傷害“原則。絕大多數(shù)人覺得他的這個(gè)療法想法過于激進(jìn)，給身體本來就很弱的癌癥患者注射細(xì)菌過于危險(xiǎn)?！翱桃庾尰颊甙l(fā)燒“這件事兒，聽起來就不是醫(yī)生干的事兒。

第二，和主流抗癌發(fā)展方向違背。“科利毒素”出現(xiàn)得有點(diǎn)生不逢時(shí)，遇到了放療的黃金時(shí)期。1895，倫琴發(fā)現(xiàn)了X射線，很快就帶來了腫瘤放療這個(gè)新技術(shù)。主流科學(xué)家最愛干啥？追熱點(diǎn)！在科利醫(yī)生的那個(gè)年代，大家都跑去研究放療。對(duì)于一個(gè)說不起道不明的“以毒攻毒“抗癌手段，實(shí)在是難以感興趣。

第三，科利醫(yī)生不是一個(gè)好的科學(xué)家。他的記錄做得很差，有時(shí)就跟咱們中國(guó)廚師做菜一樣：這個(gè)細(xì)菌少許，這個(gè)細(xì)菌適量。導(dǎo)致的就是其他人很難重復(fù)他的結(jié)果，自然也就不相信。而且他臨床設(shè)計(jì)也有問題，很多號(hào)稱用了“科利毒素”有效的患者，同時(shí)也接受了手術(shù)或放療，所以其實(shí)很難說明到底是哪個(gè)療法起效了。

正因?yàn)檫@些原因，直到科利醫(yī)生去世，“科利毒素”也只是作為坊間一種偏方存在，用于少數(shù)試驗(yàn)性的治療。隨著1962年美國(guó)頒布了更為嚴(yán)格的藥品管理法案后，“科利毒素”這種缺乏嚴(yán)格科學(xué)證據(jù)的療法，就逐漸銷聲匿跡了。

當(dāng)然，我們現(xiàn)在相信科利醫(yī)生觀察到的現(xiàn)象是真實(shí)的，因?yàn)樵陔S后的100多年里，癌癥患者因?yàn)楦腥玖思?xì)菌或病毒，而意外把腫瘤清掉的故事，一直在發(fā)生。光在醫(yī)學(xué)雜志上面記載的案例就不少。

比如，2012年，美國(guó)一位淋巴瘤患者被感染得了肺炎和結(jié)腸炎，后來炎癥好了，腫瘤也完全消失了。

就在2021年，新冠病毒在全球爆發(fā)后，英國(guó)的醫(yī)生報(bào)道了一個(gè)神奇的案例：一位61歲的惡性淋巴瘤患者，全身各處都有活躍的癌細(xì)胞，本來情況就不太好，結(jié)果又感染了新冠病毒，就在大家還為他身體擔(dān)心的時(shí)候，他不僅扛過了新冠，而且后來腫瘤也沒了！PET-CT顯示，他的腫瘤幾乎完全消失了，而且相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物也下降了90%以上?。?strong>點(diǎn)擊了解→）

用現(xiàn)在的眼光來看，這些案例和科利毒素異曲同工，都是靠感染意外激活了能對(duì)抗癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而清除了癌細(xì)胞。真是無心插柳柳成蔭。

但我現(xiàn)在肯定不會(huì)推薦大家用科利毒素，更不會(huì)推薦去感染新冠，因?yàn)檫@一類簡(jiǎn)單粗暴的免疫治療方法有效率實(shí)在太低了！

全世界感染新冠的腫瘤患者數(shù)以千萬計(jì)，但腫瘤消失的屈指可數(shù)，就是因?yàn)楹币姴拍馨l(fā)論文。如果一個(gè)東西有效率還不到十萬分之一，那就成了買彩票了，肯定是不可能給病人用的。

（三）

既然威廉·科利有生之年，完全是被主流拋棄的“民科”，為啥到了21世紀(jì)，他又逆襲成了“腫瘤免疫治療之父”呢？

全靠他生了個(gè)好女兒：海倫·科利（Helen Coley）！

科利醫(yī)生輩子都在推廣“科利毒素”，海倫一輩子都在推廣她老爸。

海倫和父親

科利醫(yī)生去世后，女兒海倫 · 科利整理遺物，希望給父親寫本傳記。結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)了她父親的科利毒素和大量病歷記錄，但是亂七八糟（再次說明威廉是個(gè)爛科學(xué)家）。她首先花了幾年時(shí)間來整理這些文檔，同時(shí)親自走訪了大量父親以前的病人，證實(shí)了確實(shí)有不少患者被“科利毒素”治愈。

海倫非常郁悶，這么多重要發(fā)現(xiàn)居然被埋沒了？應(yīng)該讓世界知道！

于是海倫開始到處聯(lián)系專家，希望找到人一起推廣“科利毒素”。

沒有任何人感興趣！天時(shí)地利人和，都不在她那一邊。

首先，海倫既不是科學(xué)家，也不是醫(yī)生，完全是個(gè)門外漢。事實(shí)上，她連大學(xué)也沒有上過。這足以讓99%的人忽略她說的話。

然后，當(dāng)時(shí)化療剛剛出現(xiàn)，在某些腫瘤里展現(xiàn)了良好效果，于是主流科學(xué)家們又開始追熱點(diǎn)，一窩蜂跑去研究化療，對(duì)其它東西統(tǒng)統(tǒng)不感興趣。

最后，當(dāng)時(shí)二戰(zhàn)開始了，軍事和國(guó)防才是王道，很多科學(xué)家都被調(diào)去做相關(guān)研究了，整個(gè)癌癥領(lǐng)域都不算著急的事兒。

但最大的問題，還是她爸挖的坑。

比如，當(dāng)時(shí)紐約癌癥醫(yī)院的主任羅茲（Rhoads）表達(dá)了一點(diǎn)興趣，他說：“這件事很有意思，但你首先必須做個(gè)患者的詳細(xì)治療效果總結(jié)。要說你父親方法有效，患者必須被確診為癌癥無疑，而且除了科利毒素，沒有使用過的任何其它治療方式。”

這些要求并不過分，非?？茖W(xué)，非常合理。

但前面說了，問題是海倫她爸是很爛的科學(xué)家！不僅很多記錄都不完整，連病人樣品也搞丟不少。更要命的是，他的多數(shù)病人同時(shí)都接受過別的治療，所以海倫幾乎找不到一位病人滿足“有完整記錄，而且沒有接受過別的治療”這個(gè)條件。

因此，雖然海倫急切地想尋找科學(xué)家合作，繼續(xù)父親的研究，但無論是找人，還是找科研經(jīng)費(fèi)，都處處碰壁。

但海倫實(shí)在是很堅(jiān)持，她對(duì)推廣父親的研究到了癡迷的地步。在外人看來，海倫已經(jīng)有點(diǎn)走火入魔。雖然不斷被拒絕，但她卻繼續(xù)不停地給各種人寫信。整整堅(jiān)持了八年！

如果她只是寫信，自說自話，那就沒什么值得寫的了，最多是個(gè)“民科”。但海倫很了不起，她八年間邊寫信，還邊學(xué)習(xí)，自學(xué)了大量生物醫(yī)學(xué)知識(shí)。一個(gè)連大學(xué)都沒讀過的人，最后把自己搞成生物醫(yī)學(xué)的專家了。

這樣的學(xué)習(xí)態(tài)度，創(chuàng)造了奇跡。

到后來，海倫在給專家寫的信里面，已經(jīng)展現(xiàn)了極高的科學(xué)專業(yè)素養(yǎng)，比如：“目前的證據(jù)，顯示（科利毒素）是通過刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)起作用的……”

這句話非常驚人！因?yàn)楫?dāng)時(shí)還沒有“免疫系統(tǒng)”概念，所謂的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，其實(shí)就是現(xiàn)在說的免疫系統(tǒng)的一部分。沒有大學(xué)學(xué)歷的海倫，僅僅靠著對(duì)父親研究的癡迷和勤奮的自學(xué)，提出了“科利毒素是通過激活免疫系統(tǒng)起作用”這個(gè)非常超前的猜想。

而且，我們現(xiàn)在知道，這是對(duì)的。

毫無疑問，海倫最初對(duì)科利毒素的興趣，完全是因?yàn)楦赣H。她是為了推廣父親的研究成果而努力。但是當(dāng)她自學(xué)了很多年以后，已經(jīng)升華了。她琢磨的事兒要大得多。

在1950年寫給紐約癌癥醫(yī)院的主任羅茲的信里，她說：“我想再重申一下，我的目的不是要推廣科利毒素，而是希望討論（免疫療法）這種治療癌癥的新思路。如果能系統(tǒng)性地進(jìn)行研究，我們就可能節(jié)省很多寶貴的時(shí)間，同時(shí)避免以前（我父親）犯過的錯(cuò)誤?！?/p>

這封信，毫無疑問說明海倫當(dāng)時(shí)的興趣已經(jīng)超越了科利毒素本身，而是想研究癌癥免疫治療。

（四）

正是因?yàn)檎镜搅烁叩母叨?，海倫開始轉(zhuǎn)運(yùn)了。她成功說服了一些朋友資助她，于1953年在紐約成立了“癌癥研究所”（Cancer Research Institute），一個(gè)有點(diǎn)特立獨(dú)行，聚焦推動(dòng)“癌癥免疫研究和治療”的非盈利組織。

在未來的幾十年，這將是推動(dòng)癌癥研究前沿往前發(fā)展的重要場(chǎng)所，也讓大家記住了威廉·科利的故事，和他的科利毒素。

威廉·科利，海倫·科利，和科利毒素的故事里，給我們很多的啟發(fā)。我個(gè)人覺得有兩點(diǎn)是特別重要的。

首先就是科學(xué)需要包容。

主流科學(xué)界有個(gè)最大的弱點(diǎn)，就是喜歡追逐熱點(diǎn)。20世紀(jì)初，放療剛出現(xiàn)，于是全民研究放療，50年代，化療剛出現(xiàn)，于是全民研究化療，但真正的科學(xué)突破，很少是靠人力堆出來的，反之，科學(xué)突破往往反常識(shí)，所以容易出現(xiàn)在沒人留意的角落。后來改變患者命運(yùn)的靶向藥物、免疫藥物、基因編輯，無一不是如此。

所以，科學(xué)界需要有包容的心態(tài)和環(huán)境，要允許一些“非主流”研究的存在，不能一味打壓。對(duì)于癌癥和人體，我們極可能仍然在盲人摸象。誰敢說一定知道真相呢？

好消息是，站在歷史的角度來看，科學(xué)一直都是向前的。因?yàn)樗鼤?huì)自動(dòng)糾錯(cuò)。科學(xué)和偽科學(xué)最大的區(qū)別，就是科學(xué)是可以證偽的。只要有新證據(jù)出現(xiàn)，再非主流的理論也能立刻翻身，就像腫瘤免疫治療一樣。

然后就是掌握科學(xué)研究方法很關(guān)鍵。

現(xiàn)在很多推崇偏方的人，一味抱怨受到了主流打壓。殊不知，最根本原因不是他們的想法不符合主流，而是因?yàn)椴欢茖W(xué)語言，無法交流。

對(duì)于治病來說，客觀證明治療手段有效，同時(shí)副作用可控，是不變的真理。威廉·科利之所以淪為“非主流”，和他自己試驗(yàn)記錄一塌糊涂，沒人能重復(fù)他的試驗(yàn)很有關(guān)系。如果沒有海倫數(shù)年如一日整理父親資料，沒有后來奧爾德等科學(xué)家的嚴(yán)謹(jǐn)研究，威廉和科利毒素肯定已經(jīng)被世界所遺忘，“癌癥免疫之父”的稱號(hào)更是無從談起。

不管是50年前，還是現(xiàn)在，想讓自己的療法得到大眾認(rèn)可，唯一的途徑就是用科學(xué)方法，詳細(xì)記錄，證明療效。不然，阿Q精神再?gòu)?qiáng)，偏方就是偏方，注定會(huì)被歷史遺忘。

當(dāng)然，實(shí)在不行，你還可以努力生一個(gè)好女兒。

（五）

說回海倫·科利籌建的“癌癥研究所”，它之所以能獲得成功，和一開始就吸引到幾位有想法的年輕科學(xué)家密不可分。其中最重要的一位，是后來的研究所老大，也是免疫研究領(lǐng)域的傳奇人物勞埃德·奧爾德（Lloyd J. Old）。

現(xiàn)在，威廉·科利是“癌癥免疫治療之父”，奧爾德則被譽(yù)為“現(xiàn)代癌癥免疫治療之父”。 奧爾德出現(xiàn)得更晚，但對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)要大得多。

當(dāng)奧爾德1958年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，剛剛開始做研究的時(shí)候，癌癥免疫治療這個(gè)概念剛剛開始。他在后面的50年內(nèi)，做出了一系列革命性研究成果，發(fā)表了800多篇研究論文，極大地推動(dòng)了基礎(chǔ)免疫學(xué)和癌癥免疫學(xué)發(fā)展。他沒有得過諾貝爾獎(jiǎng)，但所有人都必須承認(rèn)，他是對(duì)整個(gè)癌癥免疫學(xué)的貢獻(xiàn)最大的人之一。奧爾德2011年去世，為了紀(jì)念他，現(xiàn)在癌癥免疫研究領(lǐng)域最重要的大獎(jiǎng)之一，就叫“埃德·奧爾德獎(jiǎng)”。

海倫和奧爾德成就了彼此。

晚年的海倫和奧爾德討論

沒有海倫的堅(jiān)持和對(duì)癌癥免疫研究的癡迷，就不會(huì)有“癌癥研究所”，奧爾德的免疫研究或許不會(huì)這么順利。

沒有奧爾德的科研和領(lǐng)導(dǎo)力，“癌癥研究所”不會(huì)發(fā)展這么好，海倫和他父親的故事或許就淹沒在歷史長(zhǎng)河中了。