46歲的王先生（化名）是一位深受慢性乙型肝炎（CHB）困擾的患者，確診慢乙肝已多年，他始終嚴格遵循醫(yī)囑按時服藥，定期復(fù)查。然而，近年的隨訪報告卻讓他擔憂：乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸（HBV DNA）雖維持在低水平波動（低病毒血癥，LLV，HBV DNA < 2000 IU/mL），但肝臟彈性成像（LSM）數(shù)值逐漸升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）也從正常上限范圍反復(fù)波動。

“為什么病毒水平顯著下降了，但是，肝纖維化反而加重了？”王先生的困惑反映了CHB患者中LLV與肝纖維化進展的復(fù)雜關(guān)系。一項觀察性研究顯示，62%LLV患者均會出現(xiàn)至少中度肝纖維化 1，提示低水平病毒復(fù)制仍能激活纖維化通路。目前，NAs藥物仍是CHB治療的基石藥物，經(jīng)NAs治療后，盡管能快速抑制病毒復(fù)制，但仍有約20%-40%的患者陷入LLV 2 。鑒于LLV在CHB患者中的高發(fā)生率及其與肝纖維化進展的顯著關(guān)聯(lián)，探索高效的新型抗病毒藥物以實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答成為優(yōu)化CHB管理的當務(wù)之急。

真實病例解析：經(jīng)治患者，如何逆轉(zhuǎn)LLV困局？

2024年上市的甲磺酸普雷福韋片（PDF，商品名：新舒沐?），為LLV患者帶來了新的選擇。在PDF III期臨床試驗中，4例接受替諾福韋酯（TDF）治療的后發(fā)展為LLV的患者（基線HBV DNA為6.12-8.75 log10 IU/mL）均出現(xiàn)類似困境：治療96周時，HBV DNA降至1.3-4.03 log10 IU/mL，但始終未完全轉(zhuǎn)陰。有研究顯示，LLV可增加患者肝硬化、肝細胞癌的發(fā)生風險 3 。PDF的創(chuàng)新研發(fā)思路以及其III期臨床試驗數(shù)據(jù)的表現(xiàn)提示，LLV患者換用PDF或許會給患者帶來進一步的獲益：96周時，4例TDF治療后LLV患者轉(zhuǎn)為PDF治療后，均實現(xiàn)了HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

LLV患者口服PDF后HBV DNA變化趨勢

從上述4例LLV患者的診療數(shù)據(jù)可見，在傳統(tǒng)TDF治療陷入HBV DNA持續(xù)低水平波動的困境后，換用PDF展現(xiàn)出治療優(yōu)勢：所有患者均在后續(xù)48周內(nèi)實現(xiàn)HBV DNA完全轉(zhuǎn)陰。專家推測PDF獨特的肝器官靶向作用機制——實現(xiàn)了對肝內(nèi)病毒的高效清除，給LLV患者帶來了進一步的治療獲益。

PDF的核心機制

為何靶向藥物PDF能突破傳統(tǒng)NAs的治療瓶頸？其關(guān)鍵在于HepDirect肝器官靶向技術(shù)：

• 前藥設(shè)計，全身保護：PDF在血液中以無活性「前藥」形式存在，避免對腎臟、骨骼等器官的直接毒性；
• 肝臟特異性激活：進入肝細胞后，被肝內(nèi)高表達的CYP3A4酶激活為活性成分PMEA；
• 局部高濃度富集：PDF在肝臟中的濃度是其他組織的數(shù)10倍以上 ? ，真正實現(xiàn)乙肝病毒的肝內(nèi)靶向高效抑制與全身低暴露毒性的平衡。

動物實驗表明PDF主要分布在肝臟（LI）

哪些LLV患者需要及時轉(zhuǎn)換治療？

在CHB的長期管理中，LLV是疾病進展的重要預(yù)警信號，一項多中心回顧性隊列研究顯示，LLV是肝細胞癌（HCC）及終末期肝病進展的獨立危險因素 ? 。2022版慢乙肝防治指南提出，治療過程中，根據(jù)LLV患者的治療應(yīng)答情況，及時調(diào)整治療策略對阻斷疾病進展至關(guān)重要。以下患者在治療時需要根據(jù)應(yīng)答情況及時轉(zhuǎn)換治療方案：

• 經(jīng)治的LLV患者：連續(xù)規(guī)律用藥48周后，HBV DNA持續(xù)＞20 IU/mL且＜2000 IU/mL的患者，是需要重點關(guān)注的人群。這類患者即使病毒載量未顯著升高，持續(xù)的低水平復(fù)制仍可激活肝臟炎癥，增加肝纖維化和肝癌風險。
• 高HBsAg水平患者：高HBsAg水平顯著增加LLV的發(fā)病率，當HBsAg定量>1000 IU/mL時LLV風險提升7.684倍；且HBsAg陽性與LLV協(xié)同作用可加劇疾病進展 ?-?。PDF III期研究結(jié)果顯示，用藥96周后，PDF組HBsAg下降至≤1000 IU/mL患者的比例達到36.8%，較TDF組的29.1%顯著升高（P<0.05），并且部分患者單用PDF即可實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰；為高HBsAg水平LLV患者的疾病管理帶來顯著臨床獲益

及時識別上述LLV患者并啟動PDF等新型藥物治療，結(jié)合其肝靶向強效抑毒、骨腎安全性優(yōu)越等特點，可有效阻斷病毒復(fù)制與肝臟損傷的惡性循環(huán)，為患者爭取更優(yōu)的長期預(yù)后。

用藥常見問題解答

Q1：PDF需要長期服用嗎？停藥標準是什么？

《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》指出，目前NAs類藥物需長期服用，停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高，需嚴格遵循指南標準，由醫(yī)生根據(jù)患者HBeAg狀態(tài)、肝硬化情況、HBV DNA及HBsAg水平綜合判斷 ? 。擅自停藥可能導(dǎo)致病毒反彈，引發(fā)肝損傷，建議每3-6個月定期復(fù)查。

Q2：與其他NAs藥物相比，PDF的核心優(yōu)勢是什么？

• 肝靶向特性：運用獨家專利HepDirect肝靶向技術(shù)，精準作用于肝細胞，確保活性成分在肝細胞內(nèi)富集并發(fā)揮抗病毒作用，減少全身副作用，尤其適合對腎骨、代謝安全性要求高的患者；
• HBsAg降幅顯著，錨定臨床治愈優(yōu)勢人群：III期臨床研究顯示，治療144周時，總體人群中HBsAg下降至≤1000 IU/mL的受試者比例，PDF組高達46.1%TDF組96周后換用PDF治療，該比例也進一步提升（由29.1%提升至39.0%）。這項數(shù)據(jù)提示，PDF有助于更多慢乙肝患者達到臨床治愈優(yōu)勢人群條件，進而為后續(xù)實現(xiàn)臨床治愈帶來更多希望。
• 破解LLV等臨床常見難題：針對傳統(tǒng)NAs治療后難以清除的LLV，PDF憑借肝靶向技術(shù)實現(xiàn)肝細胞內(nèi)藥物富集，有效壓制病毒低水平復(fù)制。III期研究顯示，96周時，4例LLV患者換用PDF治療后，HBV DNA均大幅下降，并在后續(xù)48周內(nèi)迅速實現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答且穩(wěn)定保持，提示PDF可能成為解決LLV治療困境的關(guān)鍵方案除此之外，對于高病毒載量、肝硬化代償期等患者，單用PDF均可實現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰

針對傳統(tǒng)藥物難以徹底清除的病毒低水平復(fù)制，PDF通過HepDirect技術(shù)實現(xiàn)肝細胞內(nèi)藥物濃度的高度富集，顯著提升對病毒的壓制能力，在解決LLV治療困境中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。對于慢乙肝患者而言，早發(fā)現(xiàn)LLV、早啟動精準干預(yù)、選對肝靶向藥物，是阻斷疾病進展的關(guān)鍵。PDF以機制創(chuàng)新與循證證據(jù)，為LLV患者開啟了「精準清零病毒、安全守護肝臟」的治療新范式，助力更多患者臨床治療獲益。

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本文基于甲磺酸普雷福韋片III期臨床研究數(shù)據(jù)整理，臨床用藥請務(wù)必遵循醫(yī)囑，切勿擅自調(diào)整治療方案。