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讓脊髓損傷導(dǎo)致癱瘓的患者恢復(fù)行走能力，是許許多多神經(jīng)科學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家終其一生所追尋的。2023年9月，，他們找到了中胸脊髓中的一群特定神經(jīng)元，通過(guò)促進(jìn)它們?cè)偕⑴c天然投射目標(biāo)區(qū)域的神經(jīng)元重新建立連接，成功幫助脊髓損傷小鼠恢復(fù)了行走能力。

這是脊髓損傷修復(fù)領(lǐng)域的一項(xiàng)激動(dòng)人心的突破。

而在今天的《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上，Grégoire Courtine教授聯(lián)合洛桑大學(xué)醫(yī)院的Jocelyne Bloch 教授再次發(fā)表研究成果[1]，這次他們的目光從中胸來(lái)到了大腦，通過(guò)構(gòu)建全腦圖譜，確定了下丘腦外側(cè)區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元也是脊髓損傷后恢復(fù)行走能力的關(guān)鍵。

他們的試點(diǎn)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩名不完全性脊髓損傷的癱瘓患者接受針對(duì)外側(cè)下丘腦的深腦電刺激（DBS）療法后，行走能力立即得到了改善，結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練，在DBS關(guān)閉后，仍能夠有持續(xù)改善，沒(méi)有出現(xiàn)與DBS有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

在外側(cè)半切脊髓損傷的小鼠模型和人類患者中，部分能夠在癱瘓后恢復(fù)行走功能，研究人員借助這種小鼠模型和健康的小鼠（共12只），在脊髓損傷后1周和8周兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了高分辨率全腦成像，在一個(gè)共同的坐標(biāo)空間中，對(duì)每只小鼠的1111個(gè)大腦區(qū)域中在行走時(shí)活躍的神經(jīng)元進(jìn)行了定量分析。

研究人員列出了在脊髓損傷后恢復(fù)行走能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用的腦區(qū)必須滿足的4個(gè)功能和解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：首先是在脊髓損傷后的早期階段表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄活性下降，與行走功能的喪失相一致；其次，這些區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性必須在行走功能恢復(fù)過(guò)程中增加；第三，損傷后，這些區(qū)域到腰椎脊髓的神經(jīng)元投射必須是減少的；最后，當(dāng)然就是投射在行走功能恢復(fù)過(guò)程中增加。

同時(shí)滿足4個(gè)條件的腦區(qū)只有一個(gè)：外側(cè)下丘腦。這對(duì)于研究人員來(lái)說(shuō)是個(gè)挺意外的結(jié)果，因?yàn)檫@個(gè)腦區(qū)是一個(gè)高度特化區(qū)域，主要與喚起、進(jìn)食和動(dòng)機(jī)行為有關(guān)，不過(guò)他們查詢歷史研究后也發(fā)現(xiàn)了幾項(xiàng)研究報(bào)告了外側(cè)下丘腦參與動(dòng)作的產(chǎn)生。

外側(cè)下丘腦與其他1110個(gè)區(qū)域有明顯的不同

研究人員推測(cè)，外側(cè)下丘腦中的神經(jīng)元可能是介導(dǎo)脊髓損傷后恢復(fù)行走的必要因素。外側(cè)下丘腦的神經(jīng)元都表達(dá)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Vglut2或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Vgat，光遺傳學(xué)選擇性激活實(shí)驗(yàn)顯示，表達(dá)Vglut2的神經(jīng)元激活后立即改善了小鼠的行走能力，而失活則削弱了行走能力。

至此，研究人員已經(jīng)證明了外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元在外側(cè)半切脊髓損傷后恢復(fù)行走能力中的必要性和充分性，不過(guò)由于在人類中，外側(cè)脊髓半切鮮少發(fā)生，研究人員希望能在更具有臨床代表性的模型中進(jìn)行驗(yàn)證。

為此，研究人員構(gòu)建了機(jī)械沖撞造成中胸脊髓損傷的小鼠模型，這導(dǎo)致了嚴(yán)重的雙下肢行動(dòng)能力受損。解剖學(xué)調(diào)查顯示，小鼠外側(cè)下丘腦所有神經(jīng)元的投射都被打斷了。

原本，外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元能夠投射到大腦多個(gè)參與行走行為產(chǎn)生的區(qū)域，腹側(cè)巨細(xì)胞核尤其引人注意，因?yàn)槠渲械拿總€(gè)神經(jīng)元都與外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元建立了突觸接觸，而脊髓損傷后保留了一些殘余的投射。

脊髓損傷小鼠腹側(cè)巨細(xì)胞核神經(jīng)元（白）和外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元（紅）可視化

通過(guò)操縱神經(jīng)元激活和失活，他們證實(shí)了在沖撞后脊髓損傷的小鼠中，刺激外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元，通過(guò)腹側(cè)巨細(xì)胞核Vglut2神經(jīng)元傳遞執(zhí)行指令，改善了行走能力。

不過(guò)想從小鼠過(guò)渡到人類，光遺傳學(xué)的操縱神經(jīng)元方法不夠簡(jiǎn)單有效，研究人員想到了電刺激，DBS治療帕金森病和其他一些運(yùn)動(dòng)障礙疾病已經(jīng)有了較多臨床應(yīng)用，安全性可控，因此，他們先在大鼠中進(jìn)行了嘗試，實(shí)驗(yàn)證明，DBS確實(shí)可以激活外側(cè)下丘腦，改善行走能力，并且還是持續(xù)的改善。

基于此，研究人員招募了兩名慢性不完全性脊髓損傷患者，其中一人的目標(biāo)是在不需要身體支持或固定的矯正器械輔助下恢復(fù)行走，另一人傷勢(shì)較輕，目標(biāo)是能夠走更遠(yuǎn)的距離，在家中可以獨(dú)立上下樓梯。

研究人員通過(guò)詳細(xì)的大腦掃描幫助確定了電極植入位置，在植入電極啟動(dòng)電刺激后，參與者立刻報(bào)告了對(duì)雙腿的感知和走路的沖動(dòng)。隨后的試驗(yàn)中，參與者的行走能力和耐力改善，他們還自報(bào)告了行走時(shí)的吃力感減少。在為期3個(gè)月的康復(fù)訓(xùn)練后，無(wú)電刺激的情況下，行走能力持續(xù)改善，試驗(yàn)前設(shè)立的目標(biāo)均成功實(shí)現(xiàn)。

試驗(yàn)的參與者之一，54歲的Wolfgang J?ger因一場(chǎng)滑雪事故，自2006年開(kāi)始就一直只能通過(guò)輪椅行動(dòng)，這次接受治療后，他的生活發(fā)生了變化，治療不僅幫助他能在家中行走，拿到廚房櫥柜里的東西，甚至去年度假時(shí)，他都能夠到海邊走幾步。

Grégoire Courtine教授表示，未來(lái)的研究將探索將DBS與其他技術(shù)相結(jié)合，例如脊柱植入物，這種對(duì)大腦與脊髓的刺激的整合，將為患者提供更全面的恢復(fù)策略。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cho N, Squair JW, Aureli V, et al. Hypothalamic deep brain stimulation augments walking after spinal cord injury. Nat Med. Published online December 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03306-x

本文作者丨應(yīng)雨妍