2024年5月31日至6月4日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于美國(guó)芝加哥召開(kāi)。會(huì)間，全球研究者匯報(bào)了各自領(lǐng)域內(nèi)最新臨床研究及基礎(chǔ)研究進(jìn)展，其中，結(jié)直腸癌領(lǐng)域報(bào)告了多項(xiàng)針對(duì)局晚期患者的新輔助治療策略，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院云南醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院李云峰教授牽頭開(kāi)展、張旋博士作為第一作者發(fā)布了一項(xiàng)題為“Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial.”的研究（摘要號(hào)：e15602）[1]，這是一項(xiàng)前瞻性、單中心、II期ESTIMATE研究，評(píng)估了術(shù)前全程新輔助治療聯(lián)合免疫治療在pMMR/MSS型局晚期直腸癌患者中的應(yīng)用，該方案初步報(bào)告了良好的腫瘤緩解率與可耐受的安全性，提示了這一方面的應(yīng)用前景。

研究背景

局晚期直腸癌（LARC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略是新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除手術(shù)（TME）及術(shù)后輔助化療。將輔助治療提前至術(shù)前的全程新輔助治療（TNT）模式可進(jìn)一步提高病理完全緩解（pCR）率。2022年發(fā)表于NEJM的一項(xiàng)II期研究顯示，12例MSI-H/dMMR型患者接受免疫單藥的新輔助治療達(dá)到了100%的臨床完全緩解（cCR）率，提示了對(duì)于MSI-H/dMMR型患者行新輔助免疫治療帶來(lái)的獲益[2]。

本次研究則嘗試在免疫治療獲益不佳的MSS/pMMR型LARC患者中，評(píng)估TNT聯(lián)合免疫治療的療效和安全性。

研究方法

ESTIMATE研究是一項(xiàng)前瞻性、單中心、II期研究(ChiCTR2400079718)，研究納入腫瘤位于距肛緣10cm以?xún)?nèi)的pMMR/MSS LARC患者，首先接受免疫治療聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療([mFOLFOX6, D 1-2 + 恩沃利單抗 200mg, ih, D 1]; q2w; 2周期)，長(zhǎng)療程同步放化療聯(lián)合免疫治療([IMRT, 50Gy/25f, 2Gy + Cape 825mg/m2, bid]; 5w + 恩沃利單抗 200mg, ih, D 1; q2w; 3周期)，鞏固化療聯(lián)合免疫治療([mFOLFOX6 + 恩沃利單抗; 2周期)，3周后行TME手術(shù)或采取監(jiān)測(cè)等待策略（W&W）。主要研究終點(diǎn)是pCR率。

研究結(jié)果

截至2023年11月16日，研究總計(jì)納入了35例患者，其中28例完成了TNT階段的治療。療效分析顯示，28例患者中，12例(42.9%)達(dá)到了cCR，其中7例患者選擇了W&W策略。

表1. pMMR/MSS型局晚期直腸癌患者基線狀況

總計(jì)21例患者接受了TME，其中8例腫瘤消退等級(jí)（TRG）為0，7例為T(mén)RG 1，6例為T(mén)RG 2。pCR率達(dá)到了38.1%(8/21)，主要病理緩解（MPR）率達(dá)到了71.4%(15/21)，完全緩解(CR)率則達(dá)到了53.6%(15/28)。

表2. pMMR/MSS型局晚期直腸癌患者經(jīng)TNT（和TME）治療的療效

安全性方面，25例(89.3%)患者經(jīng)歷了任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（AE），非血液學(xué)不良反應(yīng)包括食欲下降、疲勞、惡心和嘔吐，而血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少。

表3. pMMR/MSS LARC患者經(jīng)TNT治療的安全性

III級(jí)AE主要是白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少(2/28,7.1%)。此外，在達(dá)到cCR后選擇W&W策略的7例患者中監(jiān)測(cè)了循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平，其中顯示6例微小殘留病變（MRD）檢測(cè)結(jié)果為陰性，1例MRD檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性（ctDNA: 0.56 MTM/ml）。

截至2024年1月26日，中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月(范圍:3-6個(gè)月)，所有患者均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

研究結(jié)論

本次研究中，在LARC患者中，采取TNT與免疫治療相聯(lián)合的治療策略，顯示出良好的完全緩解(CR)率(53.6%)和可耐受的安全性，該方案為pMMR/MSS型低位直腸癌患者提供了潛在的保肛治療策略。該方案的長(zhǎng)期獲益仍需在進(jìn)一步的延長(zhǎng)隨訪中進(jìn)行驗(yàn)證。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

直腸癌是一類(lèi)我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，很大一部分患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至LARC，即腫瘤已經(jīng)侵犯腸壁肌層并侵入周?chē)M織或已經(jīng)存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但仍未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一類(lèi)中低位直腸癌。LARC的高危風(fēng)險(xiǎn)因素包括T分期較高（T3c-T3d/T4）、直腸固有筋膜受累、直腸壁外脈管侵犯、側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化較差（如低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌或粘液腺癌等），對(duì)于這類(lèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可以通過(guò)新輔助放化療降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于MSI-H/dMMR型患者，新輔助免疫治療可以有效提高cCR率，然而MSS/pMMR型患者難以從免疫單藥治療中獲益，需進(jìn)一步探索更有效的新輔助治療或TNT方案。

值得一提的是，對(duì)于需要保肛的患者，如經(jīng)TNT治療后全面評(píng)估無(wú)新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶及淋巴結(jié)均退縮達(dá)到cCR，可以考慮采取W&W手術(shù)以保留器官。據(jù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)新輔助治療后達(dá)cCR的患者，接受W&W，5年生存率也可達(dá)73%~87%，5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率僅為7~9%，在不降低腫瘤學(xué)療效的前提下，該策略可幫助患者改善生活質(zhì)量[3,4]。不過(guò)，目前國(guó)際上尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的cCR判定標(biāo)準(zhǔn)，一般按照美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心三級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

然而傳統(tǒng)新輔助化療的cCR率僅約為15%左右，即使接受TNT治療也僅能提升至約25%—30%[5-7]，如能通過(guò)聯(lián)合治療進(jìn)一步提高cCR率，將有望幫助更多患者保肛。

本研究中采取的TNT聯(lián)合免疫治療方案，在28例完成治療的患者中，cCR率達(dá)到了42.9%，幫助7例患者可采取W&W，即使在接受了TME手術(shù)的患者中，pCR率和MPR率也分別達(dá)到了38.1%和71.4%，體現(xiàn)了該方案使腫瘤退縮的強(qiáng)力療效。同時(shí)，新輔助聯(lián)合治療方案的安全性是保障患者生活質(zhì)量的另一個(gè)關(guān)鍵因素，而本次研究中增加恩沃利單抗的聯(lián)合治療模式，保障了可控的安全性，這也將使得該方案的臨床應(yīng)用更具可行性。未來(lái)，恩沃利單抗在LARC的TNT/新輔助治療中的應(yīng)用值得期待。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

李云峰 教授

主任醫(yī)師 博士研究生導(dǎo)師 二級(jí)教授 云嶺名醫(yī)

云南省腫瘤醫(yī)院 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院結(jié)直腸外科（大腸癌臨床研究中心）主任

中國(guó)NOSES聯(lián)盟云南分盟理事長(zhǎng)

中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟首屆執(zhí)行主席

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT專(zhuān)委會(huì) 委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專(zhuān)委會(huì) 常委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專(zhuān)委會(huì)腹膜腫瘤專(zhuān)委會(huì) 副主委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腹腔鏡外科醫(yī)師培訓(xùn)基地主任

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腹膜腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 常委

云南省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專(zhuān)委會(huì)副主任委員

云南省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

云南省醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專(zhuān)委會(huì)主任委員

云南省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專(zhuān)委會(huì)云南省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專(zhuān)委會(huì)結(jié)直腸學(xué)組組長(zhǎng)

云南省醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)專(zhuān)委會(huì)胃腸腫瘤MDT學(xué)組組長(zhǎng)

云南省結(jié)直腸外創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人

張旋 教授

主治醫(yī)師、博士

云南省腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸外科

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專(zhuān)家委員會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腹腔鏡外科培訓(xùn)基地秘書(shū)

中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟常委兼云南分盟秘書(shū)

國(guó)家衛(wèi)健委結(jié)直腸腫瘤規(guī)范化診療培訓(xùn)基地秘書(shū)

云南省醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸腫瘤MDT學(xué)組秘書(shū)

云南省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤MDT專(zhuān)委會(huì)第一屆委員

云南省抗癌協(xié)會(huì)康復(fù)委員會(huì)第一屆委員

云南省腫瘤醫(yī)院CRC Chief MDT成員，Young MDT組長(zhǎng)

CSCO/YOUNG 第六屆“35under35”優(yōu)秀青年腫瘤醫(yī)生

Holistic Integrative Oncology (HIO) 第一屆中青年編委

《中華胃腸外科雜志》中青年審稿專(zhuān)家

《中國(guó)普通外科雜志》第六、七屆中青年編委

主持省級(jí)課題3項(xiàng)，參與國(guó)自然基金、省級(jí)基金項(xiàng)目多項(xiàng)

作為PI牽頭IIT項(xiàng)目2項(xiàng)，Sub-I及GCP秘書(shū)負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)外多中心RCT多項(xiàng)（共同）一作/通訊作者發(fā)表SCI 15篇（IF=94分, 包JNCCN/13.4, BMC Medicine/11.8, Front Immunol/8.786），研究結(jié)果獲CSCO口頭報(bào)告, KSMO壁報(bào)展示及ASCO收錄

參考資料：

[1] Xuan Zhang, et al. Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO. e15602

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編輯 | 朱慧雅