被勒令停產的明星注射液

近日，據(jù)多家媒體披露，貴州益佰制藥收到貴州省藥品監(jiān)督管理局的《行政處罰決定書》及《行政監(jiān)管措施通知書》，該公司獨家產品艾迪注射液涉嫌在提取過程中部分工序未嚴格按照工藝規(guī)程進行操作，不符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的規(guī)定，依法立案調查。

艾迪注射液被勒令暫停生產、銷售。

雖然取了個洋名，但艾迪注射液其實是一款地地道道的中藥注射液。

作為一種原研中藥抗腫瘤復方注射劑，艾迪注射液有“秘密級國家秘密技術、國家中藥二級保護品種”的稱號，堪稱明星注射液。

幸好，在藥監(jiān)局的監(jiān)督下，艾迪注射液的第三個“秘密”被公之于眾。

并非偶然的“可見異物”問題

貴州省藥品監(jiān)督管理局在《行政處罰告知書》指出：

“艾迪注射液前提取過程中部分工序未嚴格按照工藝規(guī)程進行操作；藥材斑蝥未經(jīng)凈制直接投料煎煮提��；批生產記錄中部分工序步驟記錄不準確，生產記錄保存不齊全，填寫的內容不完整，不能保證每批產品生產過程可追溯；生產記錄存在涂改但無修改人員簽名并說明理由；在未經(jīng)確認的冷庫存放關鍵物料提取液，對冷庫是否達到儲存條件未進行評估�！�

雖然告知書指出的艾迪注射液存在的問題，是因為生產工藝不過關所導致，但艾迪注射液還發(fā)生過其他一些非偶然性事件。

2015年，江西省食藥監(jiān)局發(fā)布第二期藥品質量公告，艾迪注射液因被檢測出含有“可見異物”而位列不符合規(guī)定藥品名單之中。 [1]

注射液中存在“可見異物”，可能導致嚴重的臨床醫(yī)學事故，“可見異物”對人體危害極大，可能造成毛細血管堵塞，形成肉芽腫，而且由于短期內不易發(fā)現(xiàn)，還會對人體造成潛在累計傷害。

更重要的是，被檢測出“可見異物”，是由中藥注射液本身的化學屬性所決定的，并非偶然性事故。

根據(jù)艾迪注射液的成分說明書，可知其成分包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加，輔料為甘油（供注射用）。

也就是說，艾迪注射液的最終產品，實際上是由上述幾種成分，通過凈制、煎煮、提取等一系列操作后，由多種不同分子團形成的復雜混（化）合物。

由初中化學可知，根據(jù)物質組成、性質與結合方式的區(qū)別，可以將不同物質分為化合物與混合物。

化合物是由兩種或兩種以上的元素組成的純凈物，具有一定的特性，通常還具有一定的組成。組成元素不再保持單質狀態(tài)時的性質，而且必須用化學方法才可分離，其組成通常恒定。

混合物則是由兩種或兩種以上的物質混合而成，沒有固定的組成和性質。組成混合物的各種成分之間沒有發(fā)生化學反應，保持著原來的性質，可以用物理方法將所含物質加以分離。

現(xiàn)代醫(yī)學所使用的化學注射液，通常是單分子結構的化合物，特點是結構簡單、組成恒定、化學性質穩(wěn)定。

化學注射液分子結構示意圖

而中藥注射液，通常是由成百上千種不同分子團構成的藥材，在二次混合之后，通過炮制、煎煮、提取而成的化學物質，不但成分復雜到難以想象，且在其制作過程中，來自不同混合物的分子之間可能還會發(fā)生一些意料之外化學反應，最終的生成物不僅含有混合物，可能還存在新生成的化合物，其化學性質難以預料。

由多種復雜成分生成的中藥注射液分子示意圖

由于這種特殊的化學構成，使得中藥注射液在生產過程中產生“可見異物”具有一定概率的必然性，這也導致中藥注射液屢屢被查出“可見異物”，除了艾迪注射液，板藍根注射液、丹參注射液、生脈注射液、清開靈注射液等中藥注射液都曾榜上有名。

公正地說，化學注射劑也會被檢測出“可見異物”，但這更多是由于生產工藝不佳所造成，并非其化學性質導致的根源性問題。

毒副作用與不良反應

中藥注射液一直以來是我國藥物不良反應的重災區(qū)，如清開靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥寧注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射液、莪術油注射液、蓮必治注射液、生脈注射液、香丹注射液等，都曾入選過不良反應事件的“黑名單”。

根據(jù)《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2023年）》 [2] ，在2023年藥品不良反應/事件報告中，涉及懷疑中藥品的事件約為33.1萬例次，中藥注射液占了25.9%，約為8.57萬例次。

導致不良反應的原因，除了生產工藝的問題，因成分過于復雜導致的不穩(wěn)定性之外，藥物本身的一些特殊成分所帶來的潛在危害，也頗為值得商榷。

還是以艾迪注射液為例，相比人參、黃芪、刺五加這樣的植物成分，斑蝥顯得較為獨特，因為這是一種昆蟲入藥。

關于斑蝥的藥用價值，很多傳統(tǒng)藥典都有記錄。

《神農本草經(jīng)》：“主寒熱、邪疰、蠱毒、鼠瘺、惡瘡疽、蝕死肌、破石癃�！�

《名醫(yī)別錄》：“主疥癬、血積、墮胎。”

《本草備要》：“外用蝕死肌，敷疥癬惡瘡；內用破石淋，拔瘰疔腫，下犬毒，潰肉、墮胎。

《本草便讀》：“直走精宮，腐肉墮胎毒至猛，專行血室，通淋逐積味辛寒。治瘋犬之毒邪，達下竅而攻瀉。”

《本草撮要》：“功專入下竅利水去毒，得糯米治風狗咬傷，得滑石治便毒�！�

《本草分經(jīng)》：“辛寒毒，專走下竅，逐敗物治石淋瘰，潰肉墮胎下犬毒，外用蝕死肌、敷瘡疥�！�

《本草經(jīng)集注》：“主治寒熱，鬼疰，蠱毒，鼠瘺，疥癬，惡瘡，疽蝕，死肌，破石癃，血積，傷人肌，墮胎�！�

《雷公炮制藥性解》：“主寒熱鬼疰，蟲毒鼠瘺，疥癬惡瘡，疽蝕死肌，破石癃血積，利水道墮胎�！�

《玉楸藥解》：“消腫敗毒，利水通淋。斑蝥辛寒毒烈，墜胎破積，追毒利水，止瘰疬疥癬、癩疽瘕疝，下蠱毒，開癃淋，點疣痣，消壘，解瘋狗傷�！�

《本草綱目》：“斑蝥專主走下竅，直至精溺之處，蝕下敗物，痛不可擋。治疝瘕，解疔毒、猘犬毒、沙虱毒、輕粉毒�！�

從這些典籍的記載可以發(fā)現(xiàn)一些共通之處，首先，斑蝥能夠“下犬毒、治瘋犬之毒邪、解瘋狗傷”，可以理解為治療狂犬�。黄浯�，斑蝥普遍被用于墮胎。

關于斑蝥能是否夠防治狂犬病，由于這種病發(fā)作即死亡的可怕威力，相信沒有人敢于冒險用斑蟊代替狂犬疫苗，不過，從被用于墮胎這一點可以看出，斑蝥是一種“毒藥”。

在《中國藥典》2020版所收錄的中藥材中，標注有毒的共83種。其中小毒31種，有毒42種，大毒10種。而斑蝥是這10種“大毒”藥材之一。

斑蝥的毒性主要來自斑蝥素。

斑蝥素是一種劇毒物質 ，被人體攝入后，半致死量約為0.5mg/kg，低至10毫克的劑量就有可能致命。攝入斑蝥素最初會對胃腸道和泌尿道內壁造成嚴重損害，還可能導致永久性腎臟損害。

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構2017年10月公布的致癌物清單初步整理參考中，斑蝥素位列3類致癌物。 [3]

為什么這樣一種劇毒物質，會被作為艾迪注射液的主要成分進行使用？

2003年發(fā)表于《中華國際醫(yī)學雜志》的一篇論文《愛迪注射液的藥效與應用》是這樣描述的： [4]

“中醫(yī)認為人參有大補元氣 、健脾益肺 、生津止渴的作用，黃芪有益氣健 脾的作用，刺五加可補虛安神、強腎壯筋，斑蝥以毒攻毒而達散結祛邪作 用，四藥共建扶正祛邪之功效 �！�

在上述這段文字中，艾迪注射液中使用斑蟊的原因居然是“以毒攻毒”，這樣的描述方式，與其說是一篇科學論文，更像是出自于傳統(tǒng)武俠小說的段落。

類似“以毒攻毒”的“藥理學”闡述不僅僅存在于艾迪注射液，其他中藥注射液如提取自蟾蜍（癩蛤蟆）的蟾酥注射液、華蟾素注射液，含有馬兜鈴內酰胺的魚腥草注射液，背后都有這樣“以毒攻毒”的理論作為支撐。

我在之前的文章曾經(jīng)說過，用有毒的藥物來治療疾病是普遍存在的，包括化學藥物，多多少少都存在著一定的毒副作用，但需要明確的是：

1、必須有明確可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)，證明這種有毒成分確實對其針對的適應癥有效。

2、必須有明確的毒副作用標注，讓使用者能夠正確衡量：是否應該冒著毒副作用的危險使用該藥物。

那么，包括艾迪注射液在內的中藥注射液，療效究竟如何呢？

臨床試驗數(shù)據(jù)，藥物功效的證據(jù)

艾迪注射液的功能主治如下：

清熱解毒，消瘀散結。用于原發(fā)性肝癌，肺癌，直腸癌，惡性淋巴瘤，婦科惡性腫瘤等。

從其宣稱的功能主治來看，艾迪注射液能適用于多種癌癥治療，如果確有療效，不拿諾貝爾醫(yī)學獎實在說不過去啊。

不過，我一直強調，證明一種藥物是否有效，僅靠古代藥物典籍是不夠的，更不能依靠藥商的宣傳，而是需要一種現(xiàn)代化的檢驗方式——大樣本隨機雙盲對照臨床試驗。

艾迪注射液的臨床試驗數(shù)據(jù)如何呢？

查詢中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站可知，益佰制藥曾經(jīng)登記過一項“10萬例艾迪注射液上市后安全性再評價真實世界研究”。 [5]

遺憾的是，這項研究并非大樣本隨機雙盲對照臨床試驗。

那么，關于艾迪注射液的其他研究的質量又如何呢？

根據(jù)國內著名醫(yī)學雜志《醫(yī)學界》的整理： [6]

“2016年，廈門大學附屬中山醫(yī)院藥學部相關學者在《我院125例艾迪注射液用藥點評》中指出，艾迪注射液自上市以來并未進行大樣本、多中心臨床對照研究，且國內許多文獻臨床試驗方法學和報告質量較低，尚不能為其臨床應用提供可靠的依據(jù)，同時該院存在超適應證用藥、使用療程不規(guī)范、溶媒用量不適宜等問題。

2022年，北京中醫(yī)藥大學團隊則在國際期刊發(fā)表論文，繪制了艾迪注射液治療癌癥的系統(tǒng)評價。該論文納入了52項艾迪注射液輔助治療系統(tǒng)評價和/或薈萃分析，涉及肺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等多個領域。

結果顯示，聯(lián)合放、化療或靶向治療后，艾迪注射液對患者生存率、生活質量等顯示出額外的有益效果，但也表示這些研究要么被評估為低質量，要么被評價為方法學質量極低。論文指出，考慮到目前證據(jù)質量普遍較低，有必要進一步開展高質量的臨床隨機對照試驗，特別是在最常見的肝癌和肺癌人群中，有必要確定其有益效果�！�

實際上，這種“臨床研究質量較低”的現(xiàn)象，并不僅僅存在于這一種中藥注射液。

2019年，為了沖擊美國市場，浙江康萊特藥業(yè)在美國臨床試驗注冊登記網(wǎng)站（clinicaltrials.gov）登記了一項研究：

康萊特注射液（KLTi）用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗 [7]

這是一項真正的 大樣本隨機雙盲對照臨床試驗。

目前，該研究的各個試驗中心仍處于 人員招募 階段。

且不論結果如何，這是目前我國的 中藥注射液中，唯一一個敢于以國際標準自我驗證的產品 。

也希望能有更多的中藥注射液，能拿出與康萊特注射液同樣的勇氣和自信。

在被國際醫(yī)學界驗證為有效之前，我對國內的中藥注射液產品，仍然持 質疑、觀望 的態(tài)度。

后記

中國醫(yī)學科學院學部委員、首都醫(yī)科大學校長饒毅教授曾這樣評價中藥注射液：

“現(xiàn)在有一批中藥廠要大量向全國推銷中藥注射劑，這不僅把西醫(yī)要求的科學檢驗繞過去，也把中醫(yī)要求的不能大量推廣也繞過去，這種做法是一個商人做法，這是偽科學，是為了謀財害命。不管是中醫(yī)還是西醫(yī)，兩點核心是沒有變的，一是治療效果，二是副作用不能太大。任何醫(yī)療方法，都不能避免經(jīng)過這兩點的檢驗。”

我個人的態(tài)度，與饒毅教授是一致的。

雖然有人會說，我犯了“訴諸權威”的邏輯謬誤，但需要說明的是，在中醫(yī)藥評論這個領域，饒毅教授非但不是“權威”，甚至只是“弱勢群體”中的一員。

更何況，我的態(tài)度并非是對饒毅教授的盲從，任何人，在這個生命攸關的重大問題上，都不應該盲從于任何權威。

而應該是對一系列證據(jù)，經(jīng)過邏輯分析之后得出的結論。

參考資料

[1] https://www.cqn.com.cn/ms/content/2015-07/29/content_2527618.htm

[2] https://www.cdr-adr.org.cn/drug_1/aqjs_1/drug_aqjs_sjbg/202403/t20240326_50614.html

[3] https://scjg.sx.gov.cn/art/2018/10/15/art_1484741_21797810.html

[4] 吳繼萍.愛迪注射液的藥效與應用[J].中華國際醫(yī)學雜志,2003,3(3):265-266

[5] https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=15589

[6] https://mp.weixin.qq.com/s/G3ZqhJ7XRyJZpfXsqa8pDw

[7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03986528?cond=KLTi&rank=1