2024年1月14日，國家衛(wèi)生健康委員會在新聞發(fā)布會上指出，受到國外JN.1變異株持續(xù)輸入、國內(nèi)流感活動減少以及人群免疫水平下降等多重因素的影響，預(yù)計新冠病毒感染疫情可能在本月出現(xiàn)回升，JN.1變異株有可能成為我國的主要流行株[1]。2024年1月17日，北京市疾病預(yù)防控制中心發(fā)布消息稱，北京市JN.1變異株占比逐漸增加，新冠疫情呈逐步上升趨勢[2]。

早在1月11號，世界衛(wèi)生組織報告指出，由于假期聚集和JN.1變異株等因素，2023年12月全球新冠病毒病例加速蔓延。與2023年11月相比，12月全球感染新冠病毒的住院和重癥監(jiān)護病例分別增長42%和62%。盡管新冠疫情不再是“全球衛(wèi)生緊急事件”，但新冠病毒仍在傳播、變異和奪取生命[3]。據(jù)報道，隨著JN.1變種病毒的快速傳播，美國目前的新冠病毒感染水平已達到新冠疫情爆發(fā)以來的第二高水平[4]。東南亞多國因新冠病例激增，重新鼓勵口罩佩戴，新加坡甚至重啟方艙醫(yī)院[5]。

為了應(yīng)對可能的新冠疫情反彈，抗新冠病毒藥物的臨床研究在不斷推進中。2024年 1月18日，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)口服3CL蛋白酶靶點抗新冠病毒口服小分子創(chuàng)新藥-先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）Ⅱ/Ⅲ期臨床研究發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊The New England Journal of Medicine（簡稱NEJM，影響因子：158.5）[6]，成為首個擁有完整證據(jù)鏈的國產(chǎn)3CL抗新冠藥物。

圖 1 《The New England Journal of Medicine》發(fā)表截圖

研究設(shè)計：35 家中心、1208例患者、

2022 年國內(nèi)主流毒株

該研究采用了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的設(shè)計，旨在評估先諾特韋/利托那韋在輕至中度COVID-19成年患者中的有效性和安全性。該研究涵蓋了中國35家中心的1208例有癥狀的輕中度成年患者，納入了2022年國內(nèi)主要流行的奧密克戎變異株，確保了其結(jié)果的廣泛適用性和現(xiàn)實世界的相關(guān)性，為先諾特韋/利托那韋的臨床應(yīng)用提供了全面且客觀的科學(xué)支持。研究設(shè)計如圖2。

圖 2 篩選、隨機分組和29天隨訪

研究人群：輕中度門診患者，大約一半的患者至少有一種高危風(fēng)險因素

（1）研究入組時間為2022年8月19日至2022年12月16日，覆蓋奧密克戎包括BA.5.2、BF.7和XBB.1.4在內(nèi)的主要變異毒株，其中BA.5.2為主要變異株，占比為24%；

（2）入組患者均為輕至中度新冠癥狀的成年門診患者；

（3）在隨機分組后，納入全分析集的受試者共1139例，其中至少有一種重癥高風(fēng)險受試者占比53.5%；1007例受試者納入主要分析集（mITT1），其中先諾特韋/利托那韋組504例，安慰劑組503例。

備注：1. 全分析集包括所有經(jīng)過隨機分組并至少接受了一劑試驗藥物或安慰劑的患者

2. 改良意向治療（mITT）受試者：至少接收過一劑試驗藥物或安慰劑的所有患者，并通過RT-PCR確診SARS-CoV-2感染，無流感病毒感染，基線時至少有一種新冠相關(guān)癥狀，以及至少一次基線后訪視

3. mITT1 ：即在改良意向治療（mITT）受試者中，新冠感染癥狀出現(xiàn)后 72 小時內(nèi)接受治療的受試者

研究結(jié)果：顯著縮短癥狀恢復(fù)時間、

快速降低病毒載量，安全可耐受

一、顯著縮短癥狀恢復(fù)時間

主要研究終點顯示，在mITT1人群中，先諾特韋/利托那韋組可顯著縮短11種癥狀持續(xù)恢復(fù)時間。先諾特韋/利托那韋組和安慰劑組分別為180.1小時和216.0小時（7天 vs. 9天），中位差值為35.8小時。亞組分析結(jié)果顯示，在伴有至少一項重癥高風(fēng)險因素患者亞組，先諾特韋/利托那韋組療效更為顯著,中位差值為60.4小時。

圖 3 在mITT1人群中，11個目標(biāo)COVID-19癥狀持續(xù)恢復(fù)的時間

次要研究終點顯示，在mITT1人群中,與安慰劑組相比，先諾特韋/利托那韋組顯著縮短11種新冠感染癥狀評分達到≤1分的時間（120.4小時vs. 168.3小時），中位差值為 47.9小時，提示先諾特韋治療可使患者盡早恢復(fù)正常生活。亞組分析結(jié)果顯示，在癥狀出現(xiàn)48小時內(nèi)用藥的患者，先諾特韋/利托那韋組療效更顯著，11種癥狀持續(xù)緩解時間更短，提示越早使用先諾特韋/利托那韋抗病毒治療療效則越佳。

二、顯著降低病毒載量

先諾特韋/利托那韋可顯著降低病毒載量。對比安慰劑組，先諾特韋/利托那韋組患者病毒載量從第1天開始逐漸下降，在第5天時差值最為明顯，為-1.51 log10 拷貝/mL（96.9%）；癥狀出現(xiàn)48小時內(nèi)用藥患者病毒載量下降差值更大，差異達-1.74 log10拷貝/mL（98.2%），提示越早使用先諾特韋/利托那韋治療，病毒載量下降越多。

圖 4 癥狀出現(xiàn)后72小時內(nèi)接受治療的患者病毒載量隨時間的變化

三、良好的安全性和耐受性

在安全性方面，先諾特韋/利托那韋同樣表現(xiàn)優(yōu)異。盡管治療組的不良事件發(fā)生率略高于安慰劑組（29.0%vs.21.6%），但不良事件均為輕度或中度，且研究中未發(fā)生嚴重不良事件，表明先諾特韋/利托那韋在有效抗病毒的同時，具有良好的安全性和耐受性。

表1 治療或隨訪期間出現(xiàn)的不良事件（安全人群）

備注：安全性人群包括所有至少接受了一劑試驗藥物或安慰劑的患者，根據(jù)實際治療原則進行分析。在第29天或之前發(fā)生的事件被納入了分析。

四、不同亞組患者均有明顯獲益

研究還特別關(guān)注了具有不同風(fēng)險因素的患者群體，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和疫苗接種狀態(tài)等。結(jié)果顯示，先諾特韋/利托那韋在這些不同風(fēng)險因素的患者中均顯示出良好的療效，這為臨床實踐中針對不同患者群體的個體化治療提供了科學(xué)依據(jù)。

表2在亞組分析中，COVID-19癥狀持續(xù)恢復(fù)的時間

五、潛在的廣譜抗新冠病毒活性

隨著病毒的不斷變異，新的變異株對現(xiàn)有治療方案的挑戰(zhàn)日益增加。先諾特韋/利托那韋作為一種針對病毒3CL蛋白酶的抑制劑，其作用機制使其具有潛在的廣譜抗病毒活性。盡管本研究主要針對Omicron變異株，但先諾特韋/利托那韋的這一特性使其在未來面對新的病毒變異時仍具有應(yīng)用潛力。

前期成果：高選擇性抑制3CL酶，療效安全俱佳

先諾特韋/利托那韋作為高選擇性3CL蛋白酶抑制劑，臨床前研究證實可有效抑制新冠病毒；I期臨床試驗進一步驗證實其抗病毒作用及癥狀改善顯著，安全性良好。

• 臨床前：2023年10月發(fā)表于Nature Communications的臨床前研究結(jié)果顯示，先諾特韋對3CL蛋白酶具有強抑制活性，可廣譜抑制不同新冠病毒的變異株，聯(lián)合利托那韋可有效抑制肺部和腦部病毒復(fù)制，體內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)和安全性，體內(nèi)外安全性評價試驗中未發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)毒性[7]。

• I期臨床：2023年9月發(fā)表于European Journal of Pharmaceutical Sciences的首次人體研究結(jié)果顯示，先諾特韋良好的安全性和耐受性，以及良好的藥代動力學(xué)特征。先諾特韋聯(lián)合利托那韋可顯著降低其血漿清除率，提高先諾特韋的血藥濃度，使其成為進一步臨床開發(fā)的有希望的候選藥物[8]。

• Ib期臨床：2023年7月發(fā)表于Lancet Regional Health-Western Pacific的IB期臨床結(jié)果顯示，與安慰劑相比，先諾特韋聯(lián)合利托那韋組明顯縮短癥狀持續(xù)恢復(fù)中位時間，并且可迅速降低病毒載量，先諾特韋聯(lián)合利托那韋安全與耐受性良好[9]。

研究結(jié)論

先諾特韋/利托那韋為全球抗擊COVID-19提供了新的希望。這一治療方案不僅能夠顯著縮短癥狀恢復(fù)時間、降低病毒載量，而且在安全性和耐受性方面也表現(xiàn)良好。隨著全球?qū)OVID-19的持續(xù)關(guān)注，先諾特韋/利托那韋的應(yīng)用將為患者帶來更多的康復(fù)機會，為可能到來的新冠病毒感染疫情提供了新的治療策略。

參考文獻

[1] 央廣網(wǎng)報道：中疾控：新冠病毒感染疫情可能在本月出現(xiàn)回升https://baijiahao.baidu.com/s?id=1788053988902322820&wfr=spider&for=pc

[2] 中國新聞網(wǎng)報道：世衛(wèi)組織：2023年12月新冠病毒在全球加速蔓延. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1787785005725831976&wfr=spider&for=pc

[3] 財聯(lián)社：美迎來第二大新冠感染浪潮！CDC警告：JN.1已成全球最主流新冠病毒. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1787496094233756113&wfr=spider&for=pc

[4] 央廣網(wǎng)報道：新加坡自 12 月 19 日恢復(fù)通報每日疫情數(shù)據(jù)，因新冠確診病例持續(xù)上升

https://news.cnr.cn/sq/20231218/t20231218_526525931.shtml.

[5] 北京市流感、新冠疫情情況及健康提示. https://mp.weixin.qq.com/s/0_T2Gjlb5zztHZIEXPSC2A[6] Cao B, Wang Y, Lu H, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024 Jan 18;390(3):230-241.

[7] Jiang X, Su H, Shang W, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023;14(1):6463.

[8] Yang XM, Yang Y, Yao BF, et al. A first-in-human phase 1 study of simnotrelvir, a 3CL-like protease inhibitor for treatment of COVID-19, in healthy adult subjects. Eur J Pharm Sci. 2023;191:106598. Epub 2023 Sep 30.

[9] Wang F, Xiao W, Tang Y, et al. Efficacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023;38:100835.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 邢亞琳