在漫長的演化歷程中，現(xiàn)代人與已經(jīng)滅絕的古人類——尼安德特人和丹尼索瓦人——曾發(fā)生過多次基因交流。過去的研究主要關(guān)注大片段核DNA的滲入，卻忽略了一類特殊的“小片段”：線粒體DNA插入核基因組的序列（簡稱NUMTs）。這些線粒體“化石”曾被視為基因組中的“垃圾DNA”，但它們在功能上是否真的沉默？能否通過古人類雜交滲入現(xiàn)代人基因組并影響基因調(diào)控？這些問題長期懸而未決，成為古基因流研究中的盲區(qū)。

近日，《科學(xué)進(jìn)展》期刊在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭鴻翔、陳璐團(tuán)隊聯(lián)合普林斯頓大學(xué)Joshua M. Akey團(tuán)隊等合作完成的研究論文《古人類滲入的線粒體片段改變現(xiàn)代人核基因組功能》。研究團(tuán)隊系統(tǒng)解析了2519份現(xiàn)代人基因組與4份高質(zhì)量古人類基因組中的NUMTs圖譜，首次證實多個NUMTs通過古人類基因滲入進(jìn)入現(xiàn)代人基因組，并能調(diào)控免疫相關(guān)基因表達(dá)、重塑三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，揭示了NUMTs作為功能性元件在人類演化與適應(yīng)中的新角色。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生朱瓊和張金檸為本文共同第一作者。

研究人員從千人基因組和西蒙斯基因組多樣性計劃數(shù)據(jù)中，系統(tǒng)鑒定了483個不存在于參考基因組中的人類特異性NUMTs，平均每人攜帶約4.7個。絕大多數(shù)NUMTs長度不足200bp，且多為超稀有變異，但也存在少數(shù)在人群中高頻分布的插入位點。通過降低閾值和替換線粒體參考序列策略，團(tuán)隊在4個古人類基因組中識別出10個NUMTs，其中7個在現(xiàn)今人群中仍可檢測到，頻率最高可達(dá)66.6%。

為進(jìn)一步追溯這些NUMTs的起源，研究人員將現(xiàn)代人中與尼安德特人滲入片段重疊的NUMTs進(jìn)行統(tǒng)計富集分析，發(fā)現(xiàn)重疊率顯著高于隨機(jī)分布。結(jié)合插入時間估算和系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建，研究確定了至少5個NUMTs源自古人類滲入，其中chr11_49M插入時間高達(dá)148.8萬年前，遠(yuǎn)早于現(xiàn)代人與尼安德特人的分化時間。部分NUMTs在巴布亞人群中表現(xiàn)出高群體分化指數(shù)，并受到正向選擇信號支持。

功能分析揭示，滲入NUMTs能夠調(diào)控鄰近基因表達(dá)。例如chr2_33M NUMT位于RASGRP3基因上游100kb處，攜帶該NUMT的個體該基因表達(dá)顯著升高，等位基因特異性分析進(jìn)一步證實了順式調(diào)控效應(yīng)。此外，利用深度學(xué)習(xí)模型Akita和Hi-C實驗驗證，chr4_82M NUMT插入后重塑了SCD5和HNRNPD所在區(qū)域的染色質(zhì)三維構(gòu)象，改變了局部染色質(zhì)互作模式。

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