脂質(zhì)合成是機體儲存能量、維持代謝穩(wěn)態(tài)的核心生物過程，其中轉(zhuǎn)錄因子SREBP1扮演著“總指揮”的角色，負責開啟甘油三酯生物合成相關(guān)基因的表達。傳統(tǒng)觀點認為，主要定位于細胞核的III型核糖核酸酶Drosha，其經(jīng)典功能是與DGCR8蛋白協(xié)同，啟動microRNA的加工成熟。然而，近年研究顯示Drosha可能還存在不依賴于其RNA切割活性的未知功能，但其具體機制和生理意義尚不明確。

2026年3月28日，第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院實驗外科楊倩教授團隊在《Molecular Cell》期刊上發(fā)表題為“Cytoplasmic RNase III Drosha controls lipogenesis by noncanonical regulation of SREBP1”的研究論文。該研究揭示了Drosha在細胞質(zhì)中通過非經(jīng)典機制調(diào)控SREBP1成熟及脂質(zhì)合成的全新功能，為理解脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)病機制及治療干預(yù)提供了新思路。

研究團隊首先通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝細胞中敲低Drosha會顯著抑制一系列參與脂肪酸和甘油三酯合成的基因表達，而這些基因大多為SREBP1的靶基因。與之形成鮮明對比的是，敲低Dicer（負責miRNA加工下游步驟的另一關(guān)鍵酶）或敲低DGCR8（Drosha加工miRNA的必需搭檔）均未產(chǎn)生類似效應(yīng)，提示Drosha對脂質(zhì)合成的調(diào)控并不依賴于經(jīng)典的miRNA生成通路。進一步的體內(nèi)實驗證實，在饑餓-再進食誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成模型中，肝細胞特異性敲除Drosha可顯著阻斷SREBP1的剪切成熟，降低肝臟和血清中的甘油三酯水平，而Dicer缺失則無此效果。

在機制探究上，團隊通過蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析鑒定出Sec31A是Drosha的關(guān)鍵互作蛋白。Sec31A是COPII囊泡包被復(fù)合物的核心亞基，負責介導(dǎo)SREBP1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運——這是SREBP1被蛋白酶剪切激活的先決條件。研究發(fā)現(xiàn)，細胞質(zhì)中的Drosha通過其N端的RS富集結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合Sec31A，進而抑制Sec23/Sec31復(fù)合物對小型GTP酶Sar1的GAP活性，延緩GTP水解，從而穩(wěn)定COPII復(fù)合物，確保SREBP1的有效包裝和轉(zhuǎn)運。有趣的是，即便缺失RNA酶活性的Drosha突變體仍能正常發(fā)揮此功能，進一步證實了該調(diào)控的非經(jīng)典屬性。

上游信號調(diào)控方面，研究揭示胰島素刺激可激活蛋白激酶Akt，后者直接磷酸化Drosha蛋白第237位的絲氨酸（Ser237），這一修飾位于RS富集結(jié)構(gòu)域內(nèi)，是Drosha與Sec31A結(jié)合并促進SREBP1加工的關(guān)鍵“分子開關(guān)”。使用模擬非磷酸化的S237A突變體或特異性阻斷該磷酸化的干擾肽，均可有效抑制SREBP1的成熟和脂質(zhì)累積。更重要的是，在高脂高糖飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，肝臟Akt-Drosha-SREBP1軸呈現(xiàn)過度激活狀態(tài)。通過肝細胞特異性敲除Drosha或給予靶向Ser237磷酸化的干擾肽治療，均能顯著降低肝臟甘油三酯沉積，并改善小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性。在臨床代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的肝臟樣本中，同樣觀察到Drosha Ser237磷酸化水平及Drosha-Sec31A相互作用的上調(diào)。

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