在自然界中，細(xì)菌與噬菌體之間經(jīng)歷著長達(dá)數(shù)十億年的“軍備競賽”（Arms race）。為了抵御噬菌體的入侵，細(xì)菌進(jìn)化出了信號分子介導(dǎo)免疫反應(yīng)的防御策略。相應(yīng)地，噬菌體也進(jìn)化出了豐富的抗防御策略，例如通過降解或結(jié)合免疫信號來逃逸宿主的免疫反應(yīng)。Thoeris系統(tǒng)通過Toll/白介素-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域感知噬菌體感染并產(chǎn)生特定的環(huán)狀信號分子（如cADPR其衍生物），這些信號分子隨后結(jié)合并激活效應(yīng)蛋白，引發(fā)流產(chǎn)感染（Abortive infection, Abi），通過被感染細(xì)胞來阻斷病毒擴散，從而保護(hù)整個細(xì)胞群體。

在近期發(fā)現(xiàn)的IV型Thoeris (Type IV Thoeris) 系統(tǒng)中，其TIR結(jié)構(gòu)域蛋白在感知噬菌體感染后，會合成一種特殊的免疫信號分子——N7-cADPR（adenosine 5'-diphosphate-cyclo[N7:1”]-ribose），該分子進(jìn)而激活類半天冬酶蛋白酶（Caspase）來執(zhí)行免疫功能。然而，噬菌體究竟如何逃逸IV型Thoeris系統(tǒng)的免疫活性仍不清楚。

近日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)業(yè)微生物資源發(fā)掘與利用全國重點實驗室/湖北洪山實驗室韓文元團(tuán)隊聯(lián)合北京化工大學(xué)馮越團(tuán)隊，在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為A phage-encoded sponge protein suppresses bacterial TIR-Caspase immune signaling的研究論文，鑒定出了一種全新的噬菌體編碼的反防御蛋白——TadIV-1。發(fā)現(xiàn)TadIV-1作為“分子海綿”（Sponge）特異性地吸附和隔離宿主產(chǎn)生的N7-cADPR免疫信號分子，從而阻斷Caspase效應(yīng)蛋白的激活，并且掲示TadIV-1利用其獨特的N端柔性區(qū)域（Flexible loop）結(jié)合N7-cADPR的獨特機制。

研究者首先對一系列親緣關(guān)系密切、且對IV型Thoeris系統(tǒng)表現(xiàn)出差異性敏感度的噬菌體進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)T-even系列噬菌體中的T4噬菌體對IV型Thoeris系統(tǒng)具有抗性。隨后利用基于Cas13篩選的噬菌體雜交（Phage mating）技術(shù)，從T4和T6噬菌體的雜交子代中鑒定出了反防御蛋白TadIV-1。

噬菌體雜交示意圖（A）以及結(jié)果分析（B）

生化實驗表明，TadIV-1充當(dāng)了“分子海綿”的角色，在宿主細(xì)胞內(nèi)大量吸附、隔離（sequester）由TIR合成的N7-cADPR信號分子，從而阻斷信號分子對類Caspase效應(yīng)蛋白的激活，使噬菌體逃逸IV型Thoeris系統(tǒng)。為了更深入理解TadIV-1結(jié)合N7-cADPR的機制，研究團(tuán)隊解析了TadIV-1的晶體結(jié)構(gòu)，并預(yù)測了TadIV-1結(jié)合N7-cADPR的結(jié)構(gòu)，這些研究揭示了一個非常獨特的信號分子結(jié)合機制：TadIV-1負(fù)責(zé)結(jié)合信號分子的并非通常所見的穩(wěn)定結(jié)合腔，而是一個由其N端柔性區(qū)域（N-terminal flexible loop）構(gòu)成的結(jié)合口袋（Binding pocket）。

TadIV-1形成二聚體并結(jié)合2個N7-cADPR

此外，研究者還通過噬菌體進(jìn)化實驗還鑒定出T6噬菌體編碼的衣殼頂端蛋白（Gp224）可能是觸發(fā)IV型Thoeris系統(tǒng)免疫反應(yīng)的潛在因子。

TadIV-1抗IV型Thoeris機制模型

總之，本文鑒定了一種具有全新信號分子隔離機制的分子海綿蛋白，為后續(xù)研究噬菌體的免疫逃逸機制及與宿主互作提供了重要線索。

論文的通訊作者是華中農(nóng)業(yè)大學(xué)韓文元教授和北京化工大學(xué)馮越教授。第一作者是華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生陳玉、北京化工大學(xué)博士生魏琳琳和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生韓振昊。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)業(yè)微生物資源發(fā)掘與利用全國重點實驗室張少然、上海同步輻射光源（SSRF）BL02U1和BL19U1譜線站、清華大學(xué)國家蛋白質(zhì)科學(xué)設(shè)施X射線晶體學(xué)平臺為本研究提供了重要的技術(shù)支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71527-4

制版人： 十一

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