在醫(yī)學(xué)史上，大麻始終是一種充滿爭議的存在。早在唐朝的《本草拾遺》和古羅馬的《藥物論》中，它就被記載具有鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)情緒的作用；而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，同樣觀察到大麻能夠緩解疼痛、改善焦慮和抑郁。

然而，與這些治療潛力并存的，是難以忽視的副作用——耐受、成癮以及認(rèn)知功能損傷，使其在全球范圍內(nèi)長期被嚴(yán)格管控。如何在保留其治療效應(yīng)的同時剝離這些副作用，實現(xiàn)“去毒留效”，一直是神經(jīng)科學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的核心難題。

2026年4月13日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授團(tuán)隊聯(lián)合藥學(xué)院董曉武和醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊，在Cell上發(fā)表了研究論文Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects，通過基于構(gòu)效關(guān)系的理性設(shè)計，成功破解這一困局，設(shè)計出一類全新的大麻素受體激動劑，在保持鎮(zhèn)痛作用的同時顯著降低成癮與耐受等副作用。這項歷時十余年的研究，標(biāo)志著非阿片類鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)邁出了關(guān)鍵一步。

大麻主要作用于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，其中大麻素1型受體（CB1R）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最豐富的G蛋白偶聯(lián)受體之一，廣泛參與疼痛、情緒和食欲等多種生理過程。

團(tuán)隊在過往的研究中發(fā)現(xiàn)，壓力和挫折等外界負(fù)性刺激會導(dǎo)致大腦內(nèi)負(fù)性情緒處理中樞杏仁核活性異常；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，大麻素1型受體（CB1）表達(dá)降低是導(dǎo)致杏仁核活性異常，進(jìn)而引起焦慮、抑郁發(fā)生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核CB1可產(chǎn)生抗抑郁等情緒調(diào)控作用。另外，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)丘腦CB1可調(diào)控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮(zhèn)痛的主要靶點。

兩種 CB1 受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)重疊比較：

一種與 Gi 蛋白結(jié)合（藍(lán)色，PDB：6n4b），

另一種與 β-arrestin1 結(jié)合（粉色，PDB：8wu1）

CB1受體激活后會啟動兩條不同的信號通路：一條是Gi/o蛋白通路，主要介導(dǎo)鎮(zhèn)痛和抗焦慮等效應(yīng)；另一條β-arrestin通路，與耐受和成癮等副作用密切相關(guān)。2016年以來，全球科學(xué)家已逐步解析出CB1從非激活態(tài)到Gi蛋白激活態(tài)等多種構(gòu)象，但介導(dǎo)耐受、成癮等副作用的β-arrestin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)并不清楚，成為了解決“去毒留效”問題的瓶頸。2023年，李曉明團(tuán)隊與張巖團(tuán)隊合作，首次解析出CB1與β-arrestin1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，并闡明了其信號選擇性機(jī)制，為開發(fā)偏向性藥物奠定了基礎(chǔ)。

基于這一結(jié)構(gòu)信息，團(tuán)隊進(jìn)一步開展理性藥物設(shè)計。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CB1與β-arrestin偶聯(lián)時，受體結(jié)合口袋中三個芳香氨基酸殘基會與傳統(tǒng)激動劑FUB產(chǎn)生明顯的空間位阻，F(xiàn)UB必須采取“深埋構(gòu)象”。而這一特殊構(gòu)象，恰恰與副作用的產(chǎn)生密切相關(guān)?；诖?，團(tuán)隊理性設(shè)計了新型小分子化合物，改變配體與受體結(jié)合模式，使其無法進(jìn)入那個通往副作用的“深埋口袋”。

傳統(tǒng) CB1 激動劑與新型理性設(shè)計偏向性小分子的作用對比

圍繞這一思路，研究團(tuán)隊進(jìn)行精細(xì)設(shè)計，通過引入剛性或極性基團(tuán)，限制其構(gòu)象自由度，最終設(shè)計出新型小分子化合物，能夠在高效激活Gi通路的同時，顯著削弱β-arrestin信號的激活，從而實現(xiàn)了真正意義上的“信號偏向性”。功能實驗結(jié)果令人振奮：在急性痛、慢性痛等多種小鼠疼痛模型中，這些新型分子表現(xiàn)出顯著而穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果。同時，在安全性評估中，它們相較于傳統(tǒng)大麻類藥物連續(xù)給藥未出現(xiàn)明顯耐受，條件性位置偏好實驗未顯示成癮傾向，對體溫和運動能力的影響也大幅降低。

論文評審專家給予該成果高度評價：“這項研究是一項精彩的杰作（a tour de force），系統(tǒng)展示了基于結(jié)構(gòu)設(shè)計的 CB1 受體激動劑的偏向性效果”、“這是一項精妙的研究工作（elegant work），首次（first）利用G蛋白和arrestin蛋白偶聯(lián)受體之間結(jié)合袋的差異成功理性設(shè)計出偏向性小分子，具有重要價值?！薄氨疚膱蟮懒艘豁椺槍B1 受體激動劑理性設(shè)計的出色成就（impressive effort）……數(shù)據(jù)扎實可靠，該工作大大深化了我們對 CB1 受體激活與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的理解，為開發(fā)更安全的非阿片類藥物提供方向?！?/p>

回顧整個研究歷程，這項成果并非偶然。從最初的疾病模型建立，到神經(jīng)環(huán)路解析，再到分子靶點確認(rèn)、結(jié)構(gòu)解析與藥物設(shè)計，團(tuán)隊構(gòu)建起一條完整的研究鏈條。這種從臨床問題出發(fā)、再回到臨床應(yīng)用的閉環(huán)路徑，使基礎(chǔ)研究與實際需求之間形成了緊密連接。

從古代草藥到現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)，從經(jīng)驗用藥到理性設(shè)計，這一長達(dá)十年的系列工作完成了一次跨越千年的科學(xué)回應(yīng)：大麻不再只是“亦藥亦毒”的矛盾存在，而有望成為一類真正安全可控的治療工具。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4

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