肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)的亞型，全球發(fā)病率高，患者預(yù)后差異極大。即使同為早期、同樣接受手術(shù)，有些患者能長(zhǎng)期生存，有些卻很快復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。 傳統(tǒng)的TNM分期、病理分級(jí)雖能提供一定參考，卻難以反映腫瘤內(nèi)在的生物學(xué)異質(zhì)性。 近年來(lái)，DNA甲基化（尤其是5-甲基胞嘧啶，5mC）作為相對(duì)穩(wěn)定的表觀遺傳標(biāo)志物， 其在腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)及藥物療效預(yù)測(cè)方面的突破 備受關(guān)注。 然而，已報(bào)道的甲基化預(yù)后模型大多存在樣本量小、缺乏外部驗(yàn)證、特征過(guò)多易過(guò)擬合等問(wèn)題，距離臨床實(shí)際應(yīng)用仍有距離。

近日，澳門(mén)大學(xué)陳奇涵團(tuán)隊(duì)與南京大學(xué)王強(qiáng)、吳一凡，南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院唐瑤、焦子宸，北京協(xié)和醫(yī)院梁乃新、薛劍超等共同完成一項(xiàng)臨床研究并在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Development and validation of a 5mC-based prognostic model for lung adenocarcinoma survival的研究論文，通過(guò)肺腺癌組織的8個(gè)5mC位點(diǎn)構(gòu)建了預(yù)后預(yù)測(cè)模型MethPro-LUAD，并在多中心跨人種隊(duì)列中證實(shí)其優(yōu)異的表現(xiàn)，為肺腺癌的個(gè)性化診療提供了有力的支持，也為理解腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)提供了全新視角。

研究團(tuán)隊(duì)利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的449例肺腺癌患者數(shù)據(jù)，通過(guò)嚴(yán)格的篩選流程，最終確定了一個(gè)由8個(gè)5mC探針組成的預(yù)后模型 MethPro -LUAD。模型構(gòu)建過(guò)程采用訓(xùn)練集（269例）與測(cè)試集（180例）分離設(shè)計(jì)，避免了人為劃分導(dǎo)致的過(guò)擬合。

這8個(gè)甲基化位點(diǎn)分別對(duì)應(yīng)多個(gè)與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移或免疫逃逸相關(guān)的基因（如TMOD3、ANTXR1、YPEL3、ROBO1等）。模型根據(jù)每位患者的甲基化水平計(jì)算出一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組 ，并通過(guò) 時(shí)序性AUC曲線和風(fēng)險(xiǎn)比（HR，Hazard Ratio）進(jìn)一步評(píng)估模型的表現(xiàn) 。

模型的可靠性不僅體現(xiàn)在TCGA內(nèi)部測(cè)試集，更通過(guò)了多個(gè)獨(dú)立隊(duì)列 ：包括來(lái)自北京協(xié)和醫(yī)院的隊(duì)列 PUMCH 、來(lái)自南京鼓樓醫(yī)院的隊(duì)列 NDTH 、西班牙人群的隊(duì)列 GSE56044 、瑞典人群的隊(duì)列 GSE39279 。 無(wú)論在北方還是南方中國(guó)人群，還是在歐洲人群中， MethPro -LUAD均能清晰地將患者劃分為預(yù)后顯著不同的兩組。

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)檢索了已發(fā)表的50余項(xiàng)肺腺癌預(yù)后標(biāo)志物研究，從中篩選出30個(gè)可復(fù)現(xiàn)的模型（包括基因表達(dá)模型、甲基化模型、轉(zhuǎn)錄組模型、腫瘤突變負(fù)荷等），并在相同驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行直接比較。結(jié)果顯示： MethPro -LUAD的 的表現(xiàn)均優(yōu)于這些模型。 盡管 之前報(bào)道的 16探針甲基化模型在某些隊(duì)列中AUC 與 MethPro -LUAD接近，但其跨隊(duì)列穩(wěn)定性明顯不如 MethPro -LUAD，且探針越多 過(guò) 擬合風(fēng)險(xiǎn)越高。

一個(gè)優(yōu)秀的預(yù)后模型，應(yīng)當(dāng)獨(dú)立于已有的臨床病理因素。研究團(tuán)隊(duì)在多個(gè)隊(duì)列中進(jìn)行了細(xì)致的亞組分析 ，包括年齡、性別、腫瘤分期、是否包含EGFR突變、吸煙史、輔助治療歷史等，證實(shí)了 MethPro -LUAD提供的是獨(dú)立于臨床常規(guī)因素的額外預(yù)后信息 ，因此在臨床應(yīng)用中不但具有普適性，也能夠從獨(dú)立的角度給醫(yī)生提供建議 。 例如， 在I期患者中，高風(fēng)險(xiǎn)組的預(yù)后比II期低風(fēng)險(xiǎn)組更差，提示甲基化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能比傳統(tǒng)分期更具預(yù)后權(quán)重。

模型要走進(jìn)醫(yī)院，成本和操作簡(jiǎn)便性至關(guān)重要。目前主流的甲基化檢測(cè)依賴Illumina芯片（每樣本約300美元，周期2周），對(duì)常規(guī)臨床而言仍較昂貴。研究團(tuán)隊(duì)初步探索了亞硫酸氫鹽擴(kuò)增子測(cè)序（BSAS） 作為替代方法。他們針對(duì)模型中的一個(gè)代表性位點(diǎn)（cg23146197）設(shè)計(jì)引物，在8例患者樣本中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)：BSAS測(cè)得的甲基化水平與芯片結(jié)果高度一致（R=0.96） ，且 代 入原風(fēng)險(xiǎn)公式后患者的高低風(fēng)險(xiǎn)分組完全一致。未來(lái)還可進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為定量甲基化特異性PCR（ qMSP ）或定制探針面板， 可大幅降低成本及縮短檢測(cè)時(shí)間， 實(shí)現(xiàn)更便捷的臨床應(yīng)用。

這項(xiàng)研究不僅提供了一個(gè)實(shí)用的預(yù)后工具， 更展示了如何通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)哪Ｐ蜆?gòu)建和多中心、跨種族驗(yàn)證，將表觀遺傳標(biāo)志物推向臨床應(yīng)用 ，是迄今為止驗(yàn)證隊(duì)列規(guī)模和覆蓋 度最大的肺腺癌預(yù)后研究 。 未來(lái)，肺腺癌患者或許只需在術(shù)后檢測(cè)8個(gè)甲基化位點(diǎn)，便能獲得個(gè)性化的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和隨訪計(jì)劃， 進(jìn)一步實(shí)現(xiàn) 精準(zhǔn)醫(yī)療。

制版人：十一

原文信息：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00144-8

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