撰文丨李淡寧

飲食是調(diào)控宿主代謝、免疫及疾病易感性的關(guān)鍵因素，而腸道菌群在其中發(fā)揮重要作用，并導(dǎo)致個體對營養(yǎng)信號響應(yīng)的差異。脂肪組織重塑是飲食 — 菌群相互作用的重要但尚未充分闡明的領(lǐng)域。白色脂肪組織（WAT）除了可以儲存能量之外，在寒冷或兒茶酚胺刺激下可發(fā)生 “ 棕色化 ” ，表現(xiàn)為線粒體生成增加及產(chǎn)熱相關(guān)基因表達上調(diào)。多種飲食干預(yù)（如熱量限制、生酮飲食及特定氨基酸缺乏）可誘導(dǎo)這一過程，且可能依賴腸道微生物通過代謝產(chǎn)物或免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。然而，具體參與的微生物及其如何將飲食信號轉(zhuǎn)化為驅(qū)動白色脂肪棕色化的分子機制仍不清楚。

近日，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)系的Kenya Honda團隊和麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所Ramnik J. Xavier團隊， 在Nature雜志上, 發(fā)表了題為Microbiota-mediated induction of beigeadipocytes in response to dietary cues的文章， 研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)供給水平可顯著調(diào)控腸道微生物群功能，并促進白色脂肪組織重塑。低蛋白飲食（LPD）可誘導(dǎo)白色脂肪組織 “ 棕色化 ” ，其效應(yīng)與寒冷或 β- 腎上腺素激活相當。無菌小鼠中該效應(yīng)減弱，但特定菌群定植可恢復(fù)。機制上，微生物群通過膽汁酸 –FXR 軸和氨 –FGF21 軸共同促進 WAT 棕色化。結(jié)果揭示了飲食、腸道微生物代謝與脂肪組織重塑的關(guān)鍵聯(lián)系，闡明了宿主依賴微生物群響應(yīng)營養(yǎng)信號的分子機制。

低蛋白飲食（LPD）促進白色脂肪組織棕色化并依賴于腸道菌群

在無特定病原體 (SPF) 小鼠中，研究者們通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪比例，系統(tǒng)評估飲食對WAT棕色化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，LPD在等熱量條件下顯著誘導(dǎo)腹股溝白色脂肪（iWAT）棕色化，上調(diào)Ucp1等標志基因并引發(fā)典型形態(tài)學(xué)改變，該效應(yīng)在≤7%蛋白水平最明顯，2周內(nèi)出現(xiàn)并在6–8周達到穩(wěn)定。LPD同時降低體重和脂肪含量、改善葡萄糖耐受，而不影響 糞便能量含量 或脂質(zhì)吸收，提示其代謝效應(yīng)并非源于營養(yǎng)不良。該效應(yīng)主要發(fā)生于iWAT，具有組織特異性和可逆性，并受性別、年齡及飲食背景調(diào)控。機制上，限制必需氨基酸是主要驅(qū)動因素，多種必需氨基酸的聯(lián)合限制可協(xié)同促進更強的棕色化反應(yīng)。LPD誘導(dǎo)的棕色化在多種免疫缺陷模型中仍然存在，表明該過程不依賴免疫系統(tǒng)。相反，腸道菌群在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用：無菌 (GF) 小鼠中LPD誘導(dǎo)的棕色化顯著減弱，相關(guān)基因表達和代謝效應(yīng)均明顯降低；抗生素處理亦產(chǎn)生類似結(jié)果。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，無菌小鼠中線粒體功能和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達下調(diào)。這些結(jié)果表明腸道微生物群是LPD誘導(dǎo)米色脂肪形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

微生物通過FXR和FGF21通路共同介導(dǎo)LPD誘導(dǎo)的脂肪棕色化

為進一步鑒定參與iWAT棕色化的微生物來源分子，研究者做了代謝組學(xué)分析。結(jié)果顯示，LPD顯著提高SPF小鼠血漿中未結(jié)合膽汁酸水平（如CA、MCA及其衍生物），并具有激活法尼醇X受體（FXR）的能力。功能上，F(xiàn)XR缺失顯著削弱LPD誘導(dǎo)的棕色化及代謝效應(yīng)，而膽汁酸膜受體（TGR5）缺失無明顯影響，提示該過程依賴FXR而非TGR5通路。組織特異性研究表明，脂肪細胞中FXR（而非腸道或肝臟）對棕色化至關(guān)重要。表明腸道微生物來源的膽汁酸通過激活脂肪組織中FXR信號，促進米色脂肪細胞的形成。鑒于LPD誘導(dǎo)棕色化的強效性，研究者們推測除膽汁酸–FXR軸外還存在其他機制。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，LPD在SPF而非無菌小鼠肝臟中誘導(dǎo)ATF4依賴的氮代謝相關(guān)基因，并顯著上調(diào)成纖維生長因子（Fgf21）及循環(huán)FGF21水平。Fgf21缺失小鼠表型類似無菌小鼠，表現(xiàn)為棕色化減弱且體重不下降，但單獨補充FGF21不足以恢復(fù)該效應(yīng)，提示需要其他微生物依賴信號。進一步分析表明， FXR與FGF21通過不同通路共同促進交感神經(jīng)活性及β3信號，從而驅(qū)動LPD誘導(dǎo)的脂肪棕色化。

四株人源菌促進脂肪“棕色化”

為評估LPD誘導(dǎo)的iWAT棕色化是否可由腸道菌群傳遞，將LPD喂養(yǎng)小鼠小腸內(nèi)容物移植至無菌小鼠。結(jié)果顯示，僅在持續(xù)LPD條件下受體小鼠出現(xiàn)棕色化，提示該過程依賴飲食—菌群相互作用。篩選得到20株菌群，可在LPD下誘導(dǎo)棕色化并提高血漿膽汁酸和FGF21水平，而在FXR或Fgf21敲除小鼠中該效應(yīng)減弱，表明其依賴FXR和FGF21通路。進一步篩選人源菌群，發(fā)現(xiàn)來自含有棕色脂肪供體的菌群可在LPD下誘導(dǎo)iWAT棕色化。最終鑒定出4株關(guān)鍵菌（hu 4: Adlercreutzia、Eubacteriaceae、Bilophila、Romboutsia）為必需。hu4與LPD聯(lián)合可促使體重下降、增強Ucp1/Elovl3表達及肝臟Fgf21水平，并改善代謝指標且不損傷肌肉，表明特定人源腸道菌群可增強LPD的代謝效應(yīng)。

微生物氨生成誘導(dǎo)肝臟FGF21

四株人源hu4菌中，Bilophila和Adlercreutzia通過nrfA介導(dǎo)的氮代謝生成氨，Romboutsia修飾膽汁酸。氨經(jīng)門靜脈進入肝臟，特異性誘導(dǎo)FGF21表達，促進iWAT褐化。缺失nrfA的Bilophila無法誘導(dǎo)褐化，但補充氯化銨可恢復(fù)效果。類似機制在mu5混合菌中也可復(fù)現(xiàn)，表明具備氨生成和膽汁酸修飾能力的微生物群可增強LPD誘導(dǎo)的脂肪褐化。

綜上所述，在低蛋白飲食條件下，蛋白匱乏被特定菌群感知，引發(fā)系統(tǒng)性膽汁酸和肝源性氨水平升高，進而激活FXR與FGF21信號，共同驅(qū)動交感神經(jīng)重塑、脂肪重構(gòu)及代謝適應(yīng)。微生物通過氨生成參與氮保存和氨基酸穩(wěn)態(tài)，代表了蛋白不足條件下進化保守的適應(yīng)策略。該框架強調(diào)腸道菌群作為飲食組成的“解釋者”，將營養(yǎng)狀態(tài)轉(zhuǎn)化為協(xié)調(diào)的宿主生理響應(yīng)。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10205-3

制版人： 十一

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