文章來源：梅斯醫(yī)學(xué) ?撰文 | 木白

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氣溫剛一回暖，奶茶界就已經(jīng)迫不及待地把「春天」揣進(jìn)了杯子里。

今天是粉嫩嫩的芭樂，明天是亮晶晶的柑橘，后天又變成一口下去仿佛能把夏天提前解鎖的西瓜冰沙。更別說，對于不少打工人而言，奶茶更像是一種「低成本情緒急救包」，時不時想來一杯撫慰自己疲憊的身心。

事實上，讓奶茶得以如此甜蜜蜜的靈魂正是果糖。它并不只是水果和蜂蜜中的天然甜味來源，也早已借著高果糖玉米糖漿的「東風(fēng)」，「潛伏」進(jìn)了奶茶、果汁、甜點、冰淇淋和調(diào)味醬。

可以說，現(xiàn)代人的味蕾，早就和果糖「打」成了一片。但果糖吃多了，長胖、代謝紊亂各種問題也都找上了門。

果糖不直接「喂飽」腫瘤，給免疫系統(tǒng)「降火」

助癌「開溜」

最近，來自美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊發(fā)表《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）的一項研究[1]甚至揪出了果糖另一大「罪證」。

這項研究發(fā)現(xiàn)，果糖會被小膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先代謝，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，幫助膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）實現(xiàn)免疫逃逸；而一旦敲除負(fù)責(zé)運輸果糖的關(guān)鍵通道GLUT5，免疫系統(tǒng)反而會被重新「點燃」，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長也隨之受到抑制。

研究者盯上的，是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）這種常見的致命原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。即便經(jīng)過手術(shù)、放療、化療「三管齊下」，患者的中位生存期也僅有16到18個月。

這些年，免疫療法在不少癌種中一路高歌猛進(jìn)，可一輪到GBM，卻常常像一拳打進(jìn)棉花里，療效并不理想。說到底，問題很大一部分就出在其特別會「打掩護(hù)」的腫瘤微環(huán)境上：一邊是能真正「上場殺敵」的免疫細(xì)胞進(jìn)不來、打不動，另一邊卻是各種抑制免疫的髓系細(xì)胞「成群結(jié)隊」地把腫瘤護(hù)在中間。

在這群「護(hù)駕隊」中，腦內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞尤其值得警惕。它們往往在GBM發(fā)生的早期就迅速聚集到位，表面上是來「維穩(wěn)」的，實際上卻在無形中幫著腫瘤「開路」，推動其侵襲和生長。

這就讓人很困惑了：原本肩負(fù)免疫監(jiān)視職責(zé)的小膠質(zhì)細(xì)胞，究竟是怎么一步步被腫瘤「策反」，變得越來越偏向腫瘤一邊的？

那就不得不提，果糖確實很會「找存在感」了。

也就是說，大腦中果糖的「供給量」遠(yuǎn)超外周，足以成為一種重要的代謝燃料。

不過，在腦腫瘤的復(fù)雜微環(huán)境中，并不是所有細(xì)胞都能「吃」上果糖。相較于其他相關(guān)細(xì)胞，真正把果糖當(dāng)作「主食」來利用的，幾乎只有小膠質(zhì)細(xì)胞。

單細(xì)胞RNA測序的結(jié)果也佐證了這一發(fā)現(xiàn)。在GBM的免疫細(xì)胞群中，高表達(dá)果糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT5的，幾乎只剩下小膠質(zhì)細(xì)胞；而那些來自外周的免疫細(xì)胞，GLUT5表達(dá)極低，甚至接近「缺席」。沒有「專用通道」，果糖就算再多，也很難真正進(jìn)入細(xì)胞被利用。

既然小膠質(zhì)細(xì)胞這么愛「吃」果糖，如果把這條果糖通路掐掉，腫瘤會不會反而失去保護(hù)傘？

接下來，研究者把負(fù)責(zé)運送果糖的關(guān)鍵通道GLUT5整體關(guān)閉了。

可見，一旦把GLUT5的通道關(guān)閉，膠質(zhì)瘤不僅生長明顯受挫，連在腦內(nèi)「安營扎寨」，順利把「地盤」占下來都變得困難重重。

為何沒了果糖代謝，腫瘤就長不起來了？

研究者又對植入CT-2A膠瘤14天后的小鼠腦內(nèi)免疫細(xì)胞進(jìn)行了分析。他們發(fā)現(xiàn)，GLUT5-KO小鼠腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)明顯被「點燃」了。

此時，原本偏「佛系」的小膠質(zhì)細(xì)胞，開始上調(diào)了一批與抗原呈遞相關(guān)的基因，比如H2-K、CD274、H2-Ab1。與此同時，腫瘤中的CD8?T細(xì)胞也呈現(xiàn)出了更強(qiáng)的激活狀態(tài)。

更為形象地說，原本那些替腫瘤「打掩護(hù)」的小膠質(zhì)細(xì)胞，在失去果糖代謝支持后，不再壓低免疫反應(yīng)，反而開始主動「拉」著T細(xì)胞一起對腫瘤「開火」。

從機(jī)制上來說，果糖之所以能促進(jìn)腫瘤生長，很可能不是因為它直接「喂養(yǎng)」了腫瘤，而是先「改造」了小膠質(zhì)細(xì)胞。

果糖通過GLUT5進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞后，會增強(qiáng)它們維持氧化還原穩(wěn)態(tài)的能力，讓其還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值升高，活性氧（ROS）水平下降，相當(dāng)于給這些免疫細(xì)胞裝上了一套更強(qiáng)的「滅火系統(tǒng)」。「火氣」被壓下去之后，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤細(xì)胞、處理并呈遞腫瘤抗原的能力都跟著減弱了。

簡而言之，有GLUT5存在，小膠質(zhì)細(xì)胞更容易維持低警覺、低炎癥、低抗原呈遞的狀態(tài)；沒了GLUT5，小膠質(zhì)細(xì)胞更容易重新點燃免疫反應(yīng)，把腫瘤重新暴露在免疫系統(tǒng)的火力范圍之內(nèi)。

腫瘤「吃不動」果糖，

讓肝臟「代加工」

當(dāng)然，除了GBM，黑色素瘤、乳腺癌和宮頸癌也不直接「吃」果糖，得靠特殊的中轉(zhuǎn)和加工來提供養(yǎng)分。

此前，一項發(fā)表于Nature的研究也揭開了果糖「助紂為虐」的真正方式：它并不是直接「沖」進(jìn)腫瘤細(xì)胞為其供能，而是先跑去肝臟「加工」，再把成品送到腫瘤「嘴邊」。

并且，無論是在乳腺癌（E0771細(xì)胞），還是宮頸癌（TC-1、CaSki細(xì)胞）模型中，他們都觀察到了類似趨勢。

按理說，腫瘤細(xì)胞很可能把果糖當(dāng)成了「口糧」，自己狠狠「干飯」、瘋狂增殖?？裳芯空咄ㄟ^代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞其實并不擅長「吃」果糖。 與葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后迅速被拆解、利用不同，果糖進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后幾乎「石沉大海」，后續(xù)代謝產(chǎn)物難以檢測，整體代謝效率非常低，說明它根本沒被高效利用起來。

原來，腫瘤細(xì)胞手里缺處理果糖的「工具」。它們幾乎不表達(dá)高效代謝果糖所需的關(guān)鍵酶KHK-C，只殘留少量活性較弱的KHK-A。同時，它們還缺乏把果糖-1-磷酸（F1P） 繼續(xù)往下拆、送進(jìn)糖酵解通路所需的醛縮酶B。

因此，果糖雖然進(jìn)來了，卻很難被真正消化利用，在腫瘤細(xì)胞中基本成了一種「有名無實」的「廢糖」。

可腫瘤細(xì)胞自己「干不動活」，并不代表這條路就斷了。因為真正的「代工廠」藏在肝臟里。

作為高表達(dá)KHK-C的器官，肝臟可以非常高效地把果糖「拆解加工」，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化出一批可被腫瘤利用的代謝產(chǎn)物，其中就包括溶血磷脂酰膽堿（LPC） 這類脂質(zhì)分子。這些由肝臟「精加工」出來的產(chǎn)物，才是果糖真正幫腫瘤「續(xù)命」的關(guān)鍵。

換句話說，果糖真正的可怕之處，不在于它直接「喂癌」，而在于它先被肝臟高效代謝，再被包裝成腫瘤更容易利用的養(yǎng)分。

看到這里，不少人已經(jīng)開始焦慮了：“果糖不是水果里本來就有的嗎？那以后是不是連水果也不能吃了？”

事實上，我們對待果糖也不能一刀切。水果里的果糖，并不是「單槍匹馬」闖進(jìn)來的。 它們通常被膳食纖維、維生素、多酚和其他有益成分「打包」在天然食物基質(zhì)中，進(jìn)入體內(nèi)后的釋放和吸收速度相對更慢，對血糖和肝臟等的沖擊也會溫和得多。

真正值得提高警惕的，那些藏在奶茶、汽水、蛋糕、果味飲料和各種加工零食中的游離果糖。它們很多都以高果糖玉米糖漿等形式出現(xiàn)，甜得輕松、喝得順口，不知不覺就容易超量攝入。這類果糖周圍往往缺少膳食纖維等「減速帶」，更容易一路「踩著油門」，橫沖直撞進(jìn)入體內(nèi)，從而擾亂代謝平衡，埋下脂肪肝、胰島素抵抗，甚至腫瘤代謝相關(guān)風(fēng)險的隱患。

所以，當(dāng)我們猛炫奶茶和汽水時，體內(nèi)一些本就不太安分的細(xì)胞，或許也正等著這份額外的「糖分支援」。當(dāng)然，真要和「甜」劃清界限，也太強(qiáng)人所難了。如果實在想「嘗嘗甜」，不妨換成水果。它們甜得「有分寸」，既能給健康留有空間，也能安撫對甜的渴望。

注：上述研究使用的大多為小鼠模型，在人類中的普適性仍需進(jìn)一步驗證。

參考資料：

[1]Billingham LK, DeLay SL, Eshac Y, Chia TY, Tripathi S, Olson IE, Zilinger K, Subbiah J, Wang Z, Sadagopan NS, Najem H, Cognet G, Katz JL, Du R, Nandoliya KR, Boland LK, Ignacio Vázquez-Cervantes G, Wang S, Wan H, Lipshutz AB, Murphy AR, Duffy J, Balyasnikova IV, Zhang P, Heiland DH, Ahmed AU, Lee-Chang C, Heimberger AB, Perry JSA, Muir A, Chandel NS, Miska J. Microglial fructose metabolism is essential for glioblastoma growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Mar 24;123(12):e2521256123. doi: 10.1073/pnas.2521256123. Epub 2026 Mar 17. PMID: 41843684; PMCID: PMC13012084.

[2]Fowle-Grider R, Rowles JL 3rd, Shen I, et al. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer.Nature.Published online December 4, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08258-3

[3]Semnani-Azad Z, Khan TA, Blanco Mejia S, et al. Association of Major Food Sources of Fructose-Containing Sugars With Incident Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(7):e209993. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.9993

《臨床營養(yǎng)網(wǎng)》編輯部

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