CAR-T 療法雖已改變血液腫瘤治療格局，但仍有半數(shù)患者面臨耐藥與復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)， CAR-T 產(chǎn)品中少量存在的 “CAR-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CAR-Tregs） ” 會(huì)顯著抑制效應(yīng)細(xì)胞功能，成為治療失敗的關(guān)鍵推手。如何在不損傷效應(yīng)細(xì)胞的前提下精準(zhǔn)清除這些 “ 潛伏的敵人 ” ，是領(lǐng)域內(nèi)亟待突破的難題。

近日 ，同濟(jì)大學(xué)楊靜教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 上發(fā)表研究成果， 題為： Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs ， 首次發(fā)現(xiàn)源自中藥知母的臨床二期藥物——知母皂苷AIII（TAIII），能夠精準(zhǔn)清除CAR-Tregs，顯著增強(qiáng)CAR-T療法的抗腫瘤效果并有效防止復(fù)發(fā)。

研究團(tuán)隊(duì)通過首創(chuàng)的 Treg 功能高通量篩選系統(tǒng)，從 3000 余種天然產(chǎn)物及已上市藥物中成功鎖定 TAIII 。該分子 已作為抗皺劑 完成二期臨床，安全性已獲驗(yàn)證。機(jī)制上， TAIII 別構(gòu)結(jié)合于 A2AR 膽固醇口袋， 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合膽固醇， 阻斷 cAMP-PKA-CREB 信號(hào)通路，抑制 Treg 核心功能因子 F oxP3 轉(zhuǎn)錄，從而削弱 CAR-Tregs 的抑制功能。敲除 A2AR 或清除 Tregs 后， TAIII 的作用完全消失，特異性明確。

該研究在臨床前模型中取得三大突破：第一， TAIII 可使 CAR-T 產(chǎn)品中 Treg 比例下降近一半，促進(jìn)中央記憶型 T 細(xì)胞形成，優(yōu)化 CAR-T 產(chǎn)品；第二，在白血病 / 淋巴瘤及實(shí)體瘤模型中， TAIII 聯(lián)合給藥或短期預(yù)處理能顯著增強(qiáng)腫瘤清除、防止復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期，并可協(xié)同 PD-1 抗體將 “ 冷 ” 腫瘤逆轉(zhuǎn)為 “ 熱 ” 腫瘤；第三，收集復(fù)發(fā)患者 CAR-T 產(chǎn)品，經(jīng) TAIII 處理后殺傷活性顯著恢復(fù)，有望成為挽救無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者的 “ 后手棋 ” 。

TAIII 應(yīng)用場(chǎng)景靈活：既可作體外優(yōu)化細(xì)胞產(chǎn)品的 “ 添加劑 ” ，也可作體內(nèi)聯(lián)合治療的 “ 增效劑 ” 。特別是對(duì)于批次不佳、 Treg 比例過高的產(chǎn)品， TAIII 預(yù)處理可成為一種有效的質(zhì)控手段。

本研究首次揭示TAIII精準(zhǔn)清除CAR-Tregs的機(jī)制并完成臨床前驗(yàn)證，依托其已完成的二期臨床安全性數(shù)據(jù)，為CAR-T耐藥提供了全新干預(yù)策略，推動(dòng)免疫治療從“抑制”邁向“精準(zhǔn)清除”的范式躍遷，有望成為CAR-T療法的“黃金搭檔”，助力患者實(shí)現(xiàn)持久緩解。

同濟(jì)大學(xué)楊靜 教授 、梁愛斌教授，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉青松教授為論文共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院博士生侯明琪，副研究員齊紫平、同濟(jì)醫(yī)院張文君主任、同濟(jì)大學(xué)博士生李桂明為論文共同第一作者。

楊靜，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院研究員。她長(zhǎng)期聚焦于復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤治療新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及首創(chuàng)型降解藥物研發(fā)，在 Nature Chemical Biology 、 Nature Communications 、 Advanced Science(2025a, 2025b) 、 Leukemia(2022a, 2022b) 、 Signal Transduction and Targeted Therapy 等期刊以第一 / 通訊作者發(fā)表論文 20 余 篇，成果已轉(zhuǎn)化為 6 項(xiàng)專利，并主持國(guó)家自然科學(xué)基金及省部級(jí)項(xiàng)目多項(xiàng)。課題組誠(chéng)聘副研究員 / 博士后 2-3 名，方向：腫瘤蛋白質(zhì)降解藥物研究，誠(chéng)邀相關(guān)背景青年學(xué)者加入 。

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