撰文 |Sure

隨著年齡增長，許多老年個體會出現(xiàn)記憶功能下降，這顯著影響生活質(zhì)量【1】。已知在海馬（hippocampus）中，負(fù)責(zé)記憶形成、儲存和提取的一類神經(jīng)元集合——記憶痕跡細(xì)胞群（neuronal engrams，神經(jīng)元痕跡群）——在衰老過程中形成和激活能力下降，因此新記憶編碼受損【2-4】。但一個關(guān)鍵問題一直沒有完全解決 ：衰老是如何一步步影響海馬功能并最終導(dǎo)致記憶下降的？近年來，大量研究提示，胃腸道微生物群（gastrointestinal microbiome）不僅影響代謝和免疫，也會影響認(rèn)知功能【5-7】。因此它被認(rèn)為是一個可能參與衰老相關(guān)認(rèn)知下降的、可干預(yù)的外周因素。 雖然 現(xiàn)有研究雖然已經(jīng)提出腸道—腦（gut–brain）軸的概念，但對于以下問題仍不清楚 ：腸道菌群變化到底通過什么具體分子影響大腦？中間是否需要免疫系統(tǒng)參與？信號是如何從腸道傳到海馬的？這種過程是否是導(dǎo)致老年記憶下降的真正因果機(jī)制，而不僅是伴隨現(xiàn)象？

近日， 來自 美國 Arc研究院 的 Christoph A. Thaiss 與合作者 在 Nature 上 發(fā)表了論文 Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline 。 本研究 中，作者 試圖建立一條完整的微生物群—腸道—腦通路，從而解釋年齡相關(guān)記憶下降的外周機(jī)制。 他們認(rèn)為 年齡相關(guān)的認(rèn)知下降，可能部分源于一種炎癥誘導(dǎo)的內(nèi)感受功能障礙 。

為了解釋前面提到的問題，作者首先需要證明 衰老相關(guān)腸道菌群本身就能驅(qū)動認(rèn)知下降，并鎖定關(guān)鍵細(xì)菌與代謝物。 作者將2月齡年輕小鼠與18月齡衰老小鼠“共同居住”，從而使兩者腸道菌群逐漸趨同。這種方法可以在年輕小鼠不變老的情況下，讓其腸道菌群趨向老齡化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠共居后出現(xiàn)短時(shí)記憶受損，在NOR （新物體識別）實(shí)驗(yàn) 中表現(xiàn)下降 ，同時(shí) 在Barnes maze（巴恩斯迷宮，空間學(xué)習(xí)與記憶任務(wù)）中也出現(xiàn)長期空間記憶下降 ， 但探索行為沒有明顯變化 。為了 證明不是和 衰 老 小 鼠住一起這個社會環(huán)境導(dǎo)致的，而是菌群本身導(dǎo)致的，作者 通過無菌環(huán)境飼養(yǎng)、無菌小鼠以及抗生素處理等多個方法證實(shí)，衰老相關(guān)菌群不僅是導(dǎo)致年輕小鼠認(rèn)知功能受損的因果因素，而且其負(fù)面作用具有一定可逆性，可通過消除衰老相關(guān)菌群來逆轉(zhuǎn)。

接下來，作者進(jìn)一步鎖定哪種菌產(chǎn)生的哪類物質(zhì)是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的元兇。通過追蹤小鼠不同年齡段的糞便宏基因組學(xué)和蛋白組學(xué)，作者篩選到 P arabacteroides goldsteinii 是一個最有可能的候選菌。深入研究發(fā)現(xiàn)， 該菌 定植 足以誘導(dǎo)認(rèn)知下降 ， 而其他也會隨年齡變化的菌則沒有同樣效果 。 P. goldsteinii 培養(yǎng)上清也能誘導(dǎo)認(rèn)知下降，說明該菌可溶性分泌產(chǎn)物是導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能受損的元兇。因此，作者通過非靶向代謝組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)， P. goldsteinii 培養(yǎng)上清中最顯著富集的是一類中鏈脂肪酸分子，其中3-HOA（ 3-羥基辛酸 ）含量最高。作者給小鼠口服3-HOA后，小鼠出現(xiàn) 海馬反應(yīng)減弱 和 新物體識別記憶下降 。同時(shí)，其他中鏈脂肪酸也有類似效果。這說明關(guān)鍵致病分子不是某一種孤立代謝物，而是中鏈脂肪酸這一類代謝信號。

作者接下來要解決的核心問題是菌群和中鏈脂肪酸到底是怎樣把信號從腸道傳到大腦，進(jìn)而損害記憶的？ 他們重點(diǎn)關(guān)注了 海馬神經(jīng)元對新異刺激的響應(yīng)是否被抑制 以及 內(nèi)感受神經(jīng)回路，尤其迷走神經(jīng)（vagus nerve），是否是中間傳遞通路。在暴露于新物體后，年輕正常鼠海馬會激活一類即時(shí)早期基因，這是神經(jīng)元被成功激活、形成記憶編碼的重要標(biāo)志。 研究發(fā)現(xiàn)， 老年鼠中這種反應(yīng)減弱 ，共居后或接受老年糞菌移植的年輕小鼠中這種反應(yīng)也同樣減弱，這是由于 P. goldsteinii 產(chǎn)生的3-HOA所導(dǎo)致的，抗生素處理可以恢復(fù)該反應(yīng)。 這說明 P. goldsteinii 和中鏈脂肪酸 可以 損害海馬的記憶編碼反應(yīng)。 作者繼續(xù)尋找 連接腸道和海馬的神經(jīng)通路 。他們發(fā)現(xiàn) 這種效應(yīng)并非直接作用于海馬，而是通過迷走感覺傳入功能下降實(shí)現(xiàn) 的。在攜帶衰老相關(guān)菌群的年輕小鼠中，響應(yīng)的迷走神經(jīng)元數(shù)量減少，響應(yīng)強(qiáng)度也同步下降，用激動劑激活迷走感覺神經(jīng)元可以逆轉(zhuǎn)其缺陷。這些結(jié)果表明，衰老相關(guān)記憶下降的一個關(guān)鍵機(jī)制，是衰老相關(guān)菌群誘導(dǎo)的內(nèi)感受神經(jīng)功能障礙。

最后，作者繼續(xù)研究 中鏈脂肪酸為什么會讓迷走神經(jīng)功能下降？作者提出可能存在免疫中介 ， 再通過炎癥因子抑制迷走感覺神經(jīng)。 這是因?yàn)?中鏈脂肪酸雖然在局部和外周升高，但并沒有明顯進(jìn)入腦組織。所以它們更可能通過腸道局部炎癥 、 脂肪組織炎癥 或 外周免疫因子來間接抑制迷走神經(jīng)，而不是直接進(jìn)入海馬起作用。 由于 多種中鏈脂肪酸是 GPR84的強(qiáng)激動劑。 作者發(fā)現(xiàn)GPR84敲除小鼠或者抑制劑能阻斷或抵抗 3-HOA、 P. goldsteinii 以及老年本身導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷 ， GPR84激動劑 embelin 能模擬中鏈脂肪酸的有害作用 。單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn) GPR84主要在髓系細(xì)胞上表達(dá) ，作者通過多種策略去除或限制外周髓系細(xì)胞都可以抵抗 3-HOA 對 認(rèn)知 的 損害 ， 恢復(fù)迷走神經(jīng)對營養(yǎng)刺激的反應(yīng) 和 海馬FOS反應(yīng) 。 這說明：外周髓系細(xì)胞是中鏈脂肪酸和迷走神經(jīng)之間的必要中介。GPR84信號已知能誘導(dǎo)促炎因子， 作者發(fā)現(xiàn) 激活GPR84?外周髓系細(xì)胞 能 誘導(dǎo)TNF / IL-1β等炎癥 因子，這些炎癥因子繼而抑 制迷走感覺神經(jīng)功能 ，從而導(dǎo)致 記憶 和認(rèn)知能力 下降 。

總的來說，本研究 發(fā)現(xiàn) 衰老相關(guān)腸道菌群變化可通過 P. goldsteinii 及其 分泌的中 鏈脂肪酸代謝物激活外周 GPR84 依賴的髓系炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制迷走神經(jīng)內(nèi)感受信號傳遞，削弱海馬對新異刺激的神經(jīng)元激活并導(dǎo)致記憶下降。 作者 建立了一條從菌群—代謝物—免疫—迷走神經(jīng)—海馬記憶編碼的完整機(jī)制鏈，提出年齡相關(guān)認(rèn)知衰退可由外周炎癥誘導(dǎo)的內(nèi)感受功能障礙驅(qū)動，并為通過靶向腸道菌群、GPR84信號、炎癥因子或迷走神經(jīng)通路來干預(yù)認(rèn)知衰老提供了新的治療思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10191-6

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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