在心臟缺血-再灌注損傷中，縫隙連接蛋白43（Connexin 43，Cx43）定位錯(cuò)誤和心肌細(xì)胞之間耦聯(lián)受損會(huì)誘發(fā)心律失常，但是具體的調(diào)控機(jī)制并不完全清楚。Cx43在心肌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)受到微管網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。而微管蛋白的翻譯后修飾，以及微管剪切蛋白Spastin，則在微管網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性維持中發(fā)揮了重要的作用。因此探尋Cx43轉(zhuǎn)運(yùn)的潛在機(jī)制，對(duì)心臟疾病的干預(yù)具有重要的科學(xué)價(jià)值。

2026年4月7日，浙江大學(xué)韓佩東研究團(tuán)隊(duì)在Nature Cardiovascular Research發(fā)表文章“Spastin-mediated severing of glutamylated microtubules controls cardiomyocyte coupling”，揭示了微管谷氨酰胺化和微管剪切酶Spastin調(diào)控心肌細(xì)胞間耦聯(lián)的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺化微管蛋白在缺血性心肌病患者樣本、小鼠缺血-再灌注模型中的表達(dá)顯著升高。微管蛋白的動(dòng)態(tài)重構(gòu)受Spastin介導(dǎo)的對(duì)谷氨酰胺化微管的剪切調(diào)節(jié)。通過(guò)構(gòu)建心肌細(xì)胞特異性敲除Spastin動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能未發(fā)生明顯改變，但是大部分敲除小鼠會(huì)發(fā)生猝死。使用熒光標(biāo)測(cè)（Optical mapping）檢測(cè)離體心臟，發(fā)現(xiàn)在異丙腎上腺素和咖啡因的應(yīng)激條件下，Spastin敲除的小鼠更易發(fā)生包括室顫在內(nèi)的心律失常。

Cx43是心肌細(xì)胞間連接的主要組成部分，能夠確保心臟進(jìn)行正確的電傳導(dǎo)。在Spastin缺失的心肌細(xì)胞中，閏盤(pán)處Cx43熒光強(qiáng)度明顯降低，而且位于細(xì)胞側(cè)向的Cx43則顯著增加，提示其空間定位發(fā)生了改變。因此，Cx43的異常分布可能是導(dǎo)致室性心律失常和心源性猝死的主要原因。隨后，通過(guò)注射小分子藥物或基因遞送的手段，降低心肌細(xì)胞微管蛋白谷氨酰胺化水平，可以有效改善缺血-再灌注損傷誘導(dǎo)的Cx43的定位異常，以及降低了心律失常發(fā)生的頻率。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)心臟缺血-再灌注損傷誘導(dǎo)的谷氨酰胺化微管蓄積，與應(yīng)激后心肌細(xì)胞中谷氨酰化酶TTLL4和去谷氨酰胺酶CCP5的動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)。微管的穩(wěn)定性破環(huán)了其在細(xì)胞中動(dòng)態(tài)的生長(zhǎng)過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致Cx43向心肌細(xì)胞閏盤(pán)的靶向運(yùn)輸受阻。綜上，這些研究結(jié)果表明微管谷氨酰胺化和Spastin是心臟電穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，為干預(yù)缺血-再灌注損傷提供了新的潛在靶點(diǎn)。

浙江大學(xué)韓佩東教授為本文通訊作者。博士生張佳音（已畢業(yè)，現(xiàn)為海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院講師）、博士后黃孝志、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院吳志超醫(yī)生為文章的共同第一作者。該研究獲得了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院胡新央教授、朱偉教授的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s44161-026-00800-y

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！