撰文 I 一只魚

大腸桿菌是導(dǎo)致新生兒敗血癥的首要病因，約每1000名新生兒中就有1例發(fā)生感染。在嬰兒出生后不久大腸桿菌即開始定植，且新生兒宿主防御功能存在成熟缺陷，但為何部分嬰兒極易患病而多數(shù)嬰兒具有抵抗力？

近日，來自美國(guó)辛辛那提大學(xué)的Sing Sing Way研究團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表題為Natural maternal immunity protects neonates from Escherichia coli sepsis的文章，發(fā)現(xiàn)患大腸桿菌敗血癥的新生兒存在選擇性減少的垂直傳遞天然抗體，這些抗體能夠識(shí)別大腸桿菌，從而在機(jī)制上解釋了其感染易感性。并且孕前用益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN）進(jìn)行腸道定植可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗大腸桿菌的IgG抗體，該抗體與導(dǎo)致新生兒敗血癥的臨床分離株具有廣泛交叉反應(yīng)性，并能克服新生小鼠固有的感染易感性。外膜蛋白A（OmpA）既是母源IgG的靶標(biāo)，也是EcN定植誘導(dǎo)血清免疫原性所必需的。垂直傳遞至新生兒后，定植誘導(dǎo)的抗大腸桿菌IgG通過調(diào)理吞噬作用提供獨(dú)特的抗感染保護(hù)。

研究人員首先建立了非致病性人源益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN）菌株的成年小鼠腸道定植模型。單次口服灌胃后，EcN在消化道穩(wěn)定定植，且未擴(kuò)散至脾、肝、腦等無菌組織。定植誘導(dǎo)血清抗EcN IgG抗體逐步升高，以IgG2b和IgG1亞類為主。更重要的是，定植激發(fā)了廣泛的交叉免疫反應(yīng)，血清不僅針對(duì)EcN，還對(duì)多種臨床致病株（包括引起新生兒敗血癥的ST95、ST69、ST131、ST1193序列型）產(chǎn)生顯著升高的IgG抗體，并具備有效的 調(diào)理吞噬活性。通過構(gòu)建系列基因突變株，他們發(fā)現(xiàn)外膜蛋白A（OmpA）是天然抗體的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。EcN定植誘導(dǎo)針對(duì)OmpA各外表面環(huán)的特異性IgG升高，而敲除ompA基因的EcN定植則無法激發(fā)同等強(qiáng)度的免疫原性。功能驗(yàn)證顯示，EcN定植顯著提高小鼠對(duì)靜脈感染致病性大腸桿菌（SCB61、UTI89）的抵抗力，表現(xiàn)為存活率提高、靶器官細(xì)菌負(fù)荷降低。這種保護(hù)作用依賴于B細(xì)胞和抗體，血清轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中，僅EcN定植野生型小鼠的血清就能保護(hù)受體小鼠；而B細(xì)胞缺陷的μMT-/-小鼠中定植誘導(dǎo)的保護(hù)完全消失。因此，共生定植會(huì)激發(fā)保護(hù)性天然免疫。

新生小鼠對(duì)極低劑量的大腸桿菌腹腔注射就已經(jīng)高度易感，然而母鼠孕前EcN定植后，所生3日齡仔鼠的感染死亡率與組織細(xì)菌負(fù)荷顯著降低，且這種保護(hù)完全依賴母源抗體，EcN定植μMT-/-母鼠所生后代保護(hù)作用消失。交叉撫育實(shí)驗(yàn)表明，保護(hù)性IgG可通過產(chǎn)前（宮內(nèi)）和產(chǎn)后（母乳）途徑傳遞，其中母乳傳遞作用更為突出。人類母嬰配對(duì)標(biāo)本分析顯示，足月分娩時(shí)臍血中抗EcN IgG及其亞類滴度與母血高度一致，而IgM幾乎不能通過胎盤，證實(shí)了人類IgG的高效垂直傳遞。機(jī)制研究表明，IgG通過調(diào)理吞噬作用保護(hù)新生兒。血清轉(zhuǎn)移聯(lián)合基因缺陷受體小鼠模型揭示，在新生期（3日齡），保護(hù)性IgG必須同時(shí)依賴補(bǔ)體（C3、C1q）和Fcγ受體（FcγRI-III-IV）。而成年期（8周齡）存在功能冗余，上述基因缺陷不影響保護(hù)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EcN定植小鼠血清刺激調(diào)理吞噬需同時(shí)存在抗體、補(bǔ)體和功能性FcγR，任一成分缺失則活性喪失。

最后他們從100例大腸桿菌敗血癥患兒出生后次日采集的干血斑標(biāo)本中，檢測(cè)到針對(duì)混合大腸桿菌臨床分離株和OmpA的IgG滴度持續(xù)降低，且IgG依賴性抗菌調(diào)理吞噬功能受損。并且通過條件邏輯回歸確定了風(fēng)險(xiǎn)閾值，抗EcN IgG終點(diǎn)滴度<2500或抗OmpA IgG終點(diǎn)滴度<1000時(shí)，新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)約為20%，顯著高于人群背景風(fēng)險(xiǎn)（0.1%）。

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了天然免疫的跨代保護(hù)機(jī)制，共生大腸桿菌定植激發(fā)母體產(chǎn)生抗OmpA等保守抗原的天然IgG，這些抗體通過胎盤和母乳垂直傳遞給后代，借助補(bǔ)體和FcγR介導(dǎo)的調(diào)理吞噬功能保護(hù)新生兒抵御侵襲性感染。當(dāng)垂直傳遞的天然抗體數(shù)量不足或調(diào)理功能缺陷時(shí)，新生兒對(duì)大腸埃希菌敗血癥的易感性顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了生命早期抗感染免疫的關(guān)鍵決定因素，也為新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和免疫干預(yù)提供了理論依據(jù)。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10225-z

制版人： 十一

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