在日常生活中，乳腺癌是女性群體中常見的惡性腫瘤，而三陰性乳腺癌作為其中一種特殊亞型，給患者和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。不同于其他乳腺癌，它缺乏明確的治療靶點(diǎn)，無法從常規(guī)的內(nèi)分泌治療和靶向治療中獲益，治療手段主要依賴化療，不僅副作用大，還容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，很多患者面臨著治療效果不佳、預(yù)后較差的困境，尋找安全有效的治療方法成為當(dāng)下迫切的需求。

基于此，2026年4月5日，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院王麗虹團(tuán)隊(duì)、浙江中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作在《Advanced Science》雜志發(fā)表了“Tetrastigma Hemsleyanum Polysaccharide Suppresses Triple-Negative Breast Cancer by Disrupting the Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4 Axis and Endoplasmic Reticulum Stress Adaptation”揭示了五味子多糖通過破壞Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4軸及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激適應(yīng)來抑制三陰乳腺癌。

本研究發(fā)現(xiàn)一條新的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激成癮軸：Hippo?YAP/TEAD4可上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶PDIA4。天然產(chǎn)物五味子多糖（THP）通過激活Hippo通路、抑制YAP/TEAD4活性，進(jìn)而下調(diào)PDIA4，破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)并引發(fā)三陰性乳腺癌致死性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，在多種模型中顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，證實(shí)TEAD4?PDIA4是其關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖一 THP抑制了三陰性乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

本研究先對THP進(jìn)行了系統(tǒng)成分鑒定，確保同一批次材料純度高、均一性好，并明確其單糖組成與精細(xì)結(jié)構(gòu)，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供可靠基礎(chǔ)。

進(jìn)一步研究其抗三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移作用發(fā)現(xiàn)，THP 在短時間內(nèi)毒性極低，細(xì)胞存活率高且能以濃度依賴方式抑制細(xì)胞增殖；Transwell實(shí)驗(yàn)表明其可顯著抑制癌細(xì)胞遷移與侵襲，且該作用獨(dú)立于細(xì)胞毒性。同時，THP 能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞成管、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，并抑制鈣相關(guān)信號通路。

綜上，THP可通過多種途徑發(fā)揮顯著的抗轉(zhuǎn)移作用。

圖二 TEAD4 是乳腺癌轉(zhuǎn)移關(guān)鍵驅(qū)動因子

基于轉(zhuǎn)錄組測序，作者揭示THP抑制三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制：THP 可激活 Hippo 信號通路，上調(diào) MST1、LATS1，促進(jìn) YAP 在 Ser127、Ser397 位點(diǎn)磷酸化，使其滯留在胞質(zhì)并降解，抑制其入核與 TEAD4 形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，同時降低轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白波形蛋白。

臨床數(shù)據(jù)分析顯示，TEAD4 高表達(dá)與三陰性乳腺癌不良預(yù)后密切相關(guān)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TEAD4 主要調(diào)控細(xì)胞遷移、侵襲及鈣離子水平，而非增殖；敲低 TEAD4 可抑制轉(zhuǎn)移，過表達(dá)則促進(jìn)轉(zhuǎn)移。THP 可濃度依賴性下調(diào) TEAD4。

結(jié)果表明，TEAD4 是三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移關(guān)鍵驅(qū)動因子，THP可通過 Hippo?YAP/TEAD4 軸發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用。

圖三 PDIA4表達(dá)升高增強(qiáng)了三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移潛能

為進(jìn)一步闡明 PDIA4 在三陰性乳腺癌中的作用，作者開展裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：四組小鼠分別尾靜脈注射過表達(dá) PDIA4 或?qū)φ盏臒晒馑孛笜?biāo)記 MDA?MB?231 細(xì)胞，每組再分為溶劑對照組和THP處理組。

第 4、8、12 天的活體成像結(jié)果顯示，PDIA4 過表達(dá)會明顯加快腫瘤轉(zhuǎn)移，而 THP 對過表達(dá)組和對照組的腫瘤轉(zhuǎn)移都有顯著抑制作用。從生存和體重監(jiān)測來看，PDIA4 過表達(dá)組小鼠生存期最短、腫瘤生長最快、體重下降最明顯；THP 處理后，小鼠生存期明顯延長，體重下降也得到改善。肺組織免疫組化結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，PDIA4 過表達(dá)會同時上調(diào)自身和 TEAD4 的表達(dá)，而 THP 可同時降低 PDIA4 和 TEAD4 水平，說明這兩個分子是 THP 發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，PDIA4 是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，它高表達(dá)會讓蛋白分泌增多、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)。這種分子在多種腫瘤里都明顯升高，三陰性乳腺癌中最突出，而且表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。

臨床數(shù)據(jù)顯示，三陰性乳腺癌組織里的 PDIA4 遠(yuǎn)高于正常組織，其表達(dá)水平還能反映腫瘤突變負(fù)荷。TCGA 數(shù)據(jù)庫分析也表明，蛋白分泌和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激越強(qiáng)，乳腺癌患者預(yù)后越差。

因此，PDIA4 在乳腺癌發(fā)展中至關(guān)重要，靶向抑制 PDIA4有望阻斷腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

總結(jié)

作者將THP確立為一種首創(chuàng)的、基于天然產(chǎn)物的治療藥物，它能夠通過層級機(jī)制破壞這一軸，從而將腫瘤賴以生存的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)化為致命的細(xì)胞危機(jī)。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對腫瘤蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制的理解，而且為治療這種最具侵襲性的乳腺癌亞型提供了一種合理設(shè)計且具有轉(zhuǎn)化前景的新策略。

文章來源：

https://doi.org/10.1002/advs.202519006

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