生酮飲食是一種新興的代謝干預策略，可增強癌癥治療效果，其特點是酮體β-羥基丁酸的生成增加。因此，明確β-羥基丁酸對癌細胞的直接作用對于優(yōu)化生酮飲食療法至關重要。

中國醫(yī)科大學李豐教授團隊長期致力于探索P21活化激酶（PAK）在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作作用機制。前期發(fā)表于Oncogene (2019) 的研究，揭示了細胞核 PAK4-LIFR 軸調(diào)控雌激素受體陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移新機制。發(fā)表在Cell reports（2021） 的研究， 揭示了 PAK5介導的 RNA 解旋酶 DDX5 磷酸化促進其 SUMO化和miRNA-10b的 加工成熟，驅(qū)動 乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移。

近日， 中國醫(yī)科大學李豐教授團隊在Cancer Research上發(fā)表題 為PAK5-Mediated Suppression of β-Hydroxybutyrate Production Promotes Breast Cancer Metastasis and can be Overcome with Ketogenic Diet的研究成果，闡述了PAK5通過磷酸化HMGCS2抑制β-羥基丁酸生成促進乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機制，并揭示了生酮飲食對乳腺癌轉(zhuǎn)移的干預作用。

本研究 表明 ， 乳腺癌患者腫瘤組織及血清中β-羥基丁酸水平顯著降低，尤其在轉(zhuǎn)移性患者中更為明顯。此外，補充β-羥基丁酸在體外和體內(nèi)乳腺癌模型中均表現(xiàn)出顯著抗腫瘤效應。 PAK5 通過結合酮體生成關鍵酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2（ HMGCS2 ），誘導其Ser138和Ser311位點磷酸化，從而抑制β-羥基丁酸合成。PAK5介導的HMGCS2 Ser138磷酸化可招募E3泛素連接酶BMI1，促進HMGCS2降解；而Ser311位點磷酸化則通過抑制SIRT3依賴性去乙?；磻档虷MGCS2酶活性。這兩個位點的磷酸化共同作用抑制了細胞內(nèi)β-羥基丁酸的生成。在乳腺癌中高表達的PAK5可刺激淋巴結轉(zhuǎn)移，而HMGCS2（特別是其非磷酸化突變體）的表達則能抑制PAK5驅(qū)動的乳腺腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。同樣，生酮飲食或β-羥基丁酸能逆轉(zhuǎn)PAK5誘導的乳腺癌進展。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，HMGCS2低表達及β-羥基丁酸合成減少與淋巴結轉(zhuǎn)移及不良預后相關，且乳腺癌組織中PAK5蛋白水平與HMGCS2 Ser311位點磷酸化呈正相關。這些結果表明，PAK5-HMGCS2信號通路驅(qū)動乳腺癌轉(zhuǎn)移進程，而通過生酮飲食干預可有效阻斷該通路。

本研究 發(fā)現(xiàn)PAK5介導的HMGCS2磷酸化通過抑制β-羥基丁酸生成促進乳腺癌生長與轉(zhuǎn)移，揭示了PAK5在酮體代謝中的關鍵作用，通過生酮飲食干預可有效阻斷該通路的作用。本研究闡明PAK5-HMGCS2信號通路通過調(diào)控酮體代謝促進乳腺癌轉(zhuǎn)移的全新分子機制 ，β-羥基丁酸相關療法有望與現(xiàn)有治療手段結合，為乳腺癌患者帶來新的治療希望。

中國醫(yī)科大學 邢瑤博士后 為該論文的第一作者；中國醫(yī)科大學 醫(yī)學細胞生物學教育部重點實驗室李豐 教授、 李洋副 教授 ，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院王旭副 教授 為 該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-25-2174

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